Ang bagong teknolohiyang molekular ay nagta-target ng mga tumor at 'pinapatahimik' ang dalawang oncogene na mahirap gamutin

Ang mga mananaliksik sa University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center ay nakabuo ng "two-in-one" na molekula na maaaring sabay-sabay na hindi paganahin ang dalawang napakahirap na target na mga gene ng kanser, ang KRAS at MYC, at direktang naghahatid ng mga gamot sa mga tumor na nagpapahayag ng mga gene na ito. Ang advance ay mayroong partikular na pangako para sa paggamot sa mga kanser na mahirap gamutin sa kasaysayan.

Ang bagong teknolohiya ay nagsasangkot ng isang natatanging komposisyon ng mga inverse RNA interference (RNAi) molecules na nagpakita ng kahanga-hangang kakayahang mag-co-silence ng mutated KRAS at overexpressed MYC. Ang interference ng RNA ay isang proseso ng cellular kung saan ang mga maliliit na nakakasagabal na RNA (siRNAs) ay piling pinapatay, o "katahimikan," ang mga mutated na gene. Ang co-silencing ay nagresulta sa hanggang 40-tiklop na pagpapabuti sa pagsugpo sa kakayahang mabuhay ng selula ng kanser kumpara sa paggamit ng mga indibidwal na siRNA.

Ang mga resulta ng laboratoryo ay nai-publish sa Journal of Clinical Investigation.

"Ang pag-target ng dalawang oncogenes nang sabay-sabay ay katulad ng pag-atake sa dalawang Achilles heels ng cancer nang sabay-sabay, na may napakalaking potensyal," sabi ni Chad W. Pecot, MD, kaukulang may-akda ng papel at propesor ng medisina sa UNC School of Medicine. "Ang aming inverse molecule ay kumakatawan sa patunay ng konsepto para sa dual silencing ng KRAS at MYC sa cancer at ito ay isang makabagong molecular strategy para sa co-targeting hindi lamang sa dalawang gene na ito, kundi sa alinmang dalawang gene na iyong pinili, na may malaking pangako."

Ang mutated KRAS at MYC ay maaaring magkasamang isulong at mapanatili ang agresibong pag-unlad ng tumor sa pamamagitan ng maraming mekanismo, kabilang ang pagpapasigla ng pamamaga, pag-activate ng mga daanan ng kaligtasan ng selula ng kanser, at pagsugpo sa pagkamatay ng cell.

Ang mga mutation ng KRAS ay naroroon sa halos 25% ng lahat ng mga malignancies ng tao at karaniwan sa ilan sa mga pinakakaraniwang kanser. Ang MYC ay itinuturing din na isang pangunahing oncogene at hindi gumagana sa humigit-kumulang 50-70% ng mga kanser. Ipinakita ng ilang pag-aaral na ang hindi aktibo ng MYC ay makabuluhang pinipigilan ang pag-unlad ng tumor, na ginagawa itong isang napaka-kaakit-akit na therapeutic target.

"Mukhang kasinghalaga ng KRAS ang MYC, ngunit walang matagumpay na gamot na nagta-target sa MYC," sabi ni Pecot, co-leader ng Lineberger Cancer Therapy Program at direktor ng RNA Discovery Center sa UNC. "Ang aming pag-aaral ay isa sa mga unang malalim na nailalarawan ang mga therapeutic na implikasyon ng pag-target sa parehong mga gene nang sabay-sabay. Nilikha din namin ang unang 'two-in-one' na molekula na maaaring patahimikin ang KRAS at MYC."

Dahil ang karamihan sa mga cancer ay umaasa sa maraming genetic mutations, o mga driver, upang mabuhay, ang teknolohiya ay lalong mahalaga para sa pag-target ng dalawang pangunahing driver nang sabay-sabay. Ito ay may partikular na potensyal kapag ang parehong mga target, tulad ng MYC at KRAS, ay kritikal sa kakayahan ng isang cancer cell na mabuhay ngunit dati ay mahirap i-target gamit ang mga gamot. Nabanggit ni Pecot na ang mga natatanging tampok ng disenyo ay ginagawang posible na isipin ang tungkol sa pagpapatahimik ng tatlong mga target nang sabay-sabay. "Ang mga posibilidad ay walang katapusang," sabi niya.

Ang pagtuklas na ito ay nabuo sa isang nauugnay na resulta mula sa lab ng Pecot, na inilathala noong Hunyo sa Cancer Cell, na naglalarawan ng mekanismo para sa pag-target ng gamot sa isang partikular na variant ng KRAS, na kilala bilang KRAS G12V. Ngayon si Pecot at ang kanyang mga kasamahan ay nakabuo ng isang molekula ng RNAi na maaaring sugpuin ang lahat ng mutasyon ng KRAS na matatagpuan sa cancer.

Bagama't hindi gaanong partikular ang mas malawak na diskarteng ito kaysa sa nakaraang paraan na nagta-target sa KRAS G12V, may potensyal itong gamutin ang mas malaking grupo ng mga pasyente, kabilang ang mga may pinakakaraniwang mutasyon ng KRAS na makikita sa mga kanser sa baga, colon, at pancreatic. Magkasama, ang mga kanser na ito ay magkakaroon ng halos kalahating milyong bagong kaso sa US ngayong taon, ayon sa American Cancer Society.

"Sa pangkalahatan, ito ay isa pang magandang halimbawa ng RNA therapeutics na binuo sa UNC sa pamamagitan ng RNA Discovery Center," sabi ni Pecot. "Ang mga pagsulong na ito ay maaaring magdulot ng tunay na pag-asa sa mga pasyenteng may mga kanser na nauugnay sa KRAS."