Anti-tumor vaccine laban sa KRAS 'breakdown': unang naghihikayat na mga resulta sa pancreatic at colon cancer

Ang mga huling resulta ng pagsubok sa phase 1 AMPLIFY-201 ay nai-publish sa Nature Medicine: ang "off-the-shelf" amphiphilic vaccine na ELI-002 2P, na nagta-target sa mga mutasyon ng KRAS (G12D at G12R) at direktang inihatid sa mga lymph node sa pamamagitan ng albumin trafficking, na nag-udyok ng makapangyarihan at pangmatagalang sakit na T-cell cancer sa mga pasyente na may mga lokal na pagtugon sa T-cell na may kulay na pangmatagalan. paggamot. Ang lakas ng immune response ay nauugnay sa mga klinikal na kinalabasan: sa mga pasyente na may "mataas" na T-tugon, ang median na kaligtasan ng buhay na walang radiological relapse at pangkalahatang kaligtasan ay hindi naabot, habang sa mga "mababa", ito ay 3.02 na buwan at 15.98 na buwan, ayon sa pagkakabanggit. Walang natukoy na mga bagong signal sa kaligtasan.

Background

• Isang malaking hindi natutugunan na pangangailangan. Pagkatapos ng "radikal" na paggamot, ang pancreatic cancer (PDAC) ay madalas na bumabalik: sa ilang serye, ≈60-80% ng mga pasyente ay nakakaranas ng pagbabalik sa dati sa unang 1-2 taon. Sa maraming mga kaso, ang pagbabalik sa dati ay maaaring matukoy ng ctDNA-MRD nang mas maaga kaysa sa pamamagitan ng imaging - ang katayuang positibo sa ctDNA ay patuloy na hinuhulaan ang mabilis na pagbabalik ng sakit at mas malala ang kaligtasan.
• Bakit KRAS? Ang mga mutation ng driver ng KRAS ay naroroon sa> 85–90% ng PDAC at humigit-kumulang ~ 50% ng mga colorectal na kanser; sa mga subtype ng PDAC, ang pinakakaraniwan ay G12D (~40–45%) at G12R (~10–17%). Nangangahulugan ito na ang pag-target sa immune response sa mga "pampublikong" neoantigen na ito ay potensyal na sumasaklaw sa isang malaking proporsyon ng mga pasyente.
• Paano naiiba ang bakuna sa "KRAS pills?" Gumagana lamang ang mga inhibitor ng KRAS G12C sa isang bihirang proporsyon ng PDAC (~1–2%), at para sa G12D/G12R, ang mga inhibitor ng kemikal ay nasa mga unang pagsubok pa rin (hal., MRTX1133). Samakatuwid, ang diskarte sa bakuna — na nagpapasigla sa mga T cell na kilalanin ang pinakakaraniwang mga variant ng KRAS — ay tila praktikal sa PDAC/CRC.
• Ang window ng aplikasyon ay "minimal residual disease." Ang lohika ay kapag ang tumor ay hindi na nakikita, ngunit ang ctDNA/biomarker ay nagpapahiwatig ng mga bakas ng sakit, mas madali para sa immune system na "makakuha" ng mga mikroskopikong sugat. Iyon ang dahilan kung bakit isinama ng AMPLIFY-201 ang mga pasyente ng MRD+ pagkatapos ng lokal na paggamot.
• Paghahatid sa mga lymph node sa pamamagitan ng "albumin lift". Sa ELI-002, ang KRAS peptide antigens (G12D/R) at ang CpG-7909 adjuvant ay ginawang amphiphilic: ang lipid na "tails" ay kumakapit sa albumin at "deliver" ang complex sa mga lymph node, kung saan nabuo ang isang mas malakas na T-response kaysa sa mga conventional peptide vaccine. Ang platform na ito (“albumin hitchhiking”) ay na-validate nang preclinically at sa mga unang yugto.
• Bakit "off the shelf" at hindi naka-personalize. Ang mga personalized na bakuna sa mRNA para sa PDAC ay nagpakita na ng immunogenicity, ngunit nangangailangan ng indibidwal na paggawa at oras ng pasyente. Gumagamit ang ELI-002 ng mga handa na "pampublikong" KRAS epitope, kaya mas madali at mas mabilis itong i-scale up — isang mahalagang plus para sa adjuvant therapy.
• Nasaan ang clinic ngayon? Ang Phase 1 AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) sa Nature Medicine ay nagpakita ng mataas na T-response at ang kaugnayan nito sa mga resulta sa mga pasyenteng may PDAC/CRC pagkatapos ng lokal na paggamot. Ang Phase 1/2 AMPLIFY-7P (isang pinalawak na bersyon na may 7 peptides) ay isinasagawa na may randomization laban sa pagmamasid.

Ano ang bakunang ito at paano ito gumagana?

Ang ELI-002 2P ay mga amphiphilic peptide antigens sa mutant KRAS (G12D, G12R) + amphiphilic adjuvant CpG-7909. Ang mga molekula ay may mga lipid na buntot na "natahi" sa kanila, na nagbubuklod sa albumin at dinadala ang complex palayo sa lugar ng pag-iiniksyon patungo sa mga lymph node, kung saan ang antigen ay nakukuha ng mga dendritic cell - ito ay kung paano nabuo ang isang mas malakas na tugon ng CD4⁺/CD8⁺ kaysa sa mga karaniwang bakuna na peptide. Ang KRAS ay isang maginhawang target: ang mga mutation ng driver ay nangyayari sa ≈93% ng PDAC at ≈50% ng CRC, ay kinikilala ng maraming HLA alleles at bihirang "nawala" sa panahon ng tumor evolution.

Disenyo AMPLIFY-201

Kasama sa pag-aaral ang 25 pasyente (20 PDAC, 5 CRC) pagkatapos ng radikal na lokal na paggamot, na walang mga palatandaan ng tumor sa mga imahe, ngunit nanatili ang minimal na natitirang sakit (MRD⁺) - ayon sa ctDNA at/o mga marker ng tumor (CA19-9, CEA). Ang bakuna ay ibinibigay bilang monotherapy. Sa petsa ng cutoff (Setyembre 24, 2024), ang median na follow-up ay 19.7 buwan; Ang mga pagbisita sa protocol ay natapos noong Agosto 2024.

Pangunahing resulta

• Immunogenicity. 84% (21/25) ng mga pasyente ay nakabuo ng mga tugon sa T-cell na partikular sa mKRAS; 100% ang tumugon sa dalawang maximum na dosis ng adjuvant. 71% ang nag-udyok sa parehong mga tugon ng CD4⁺ at CD8⁺; ang karamihan ay nagpakita ng cytotoxic profile (granzyme B, perforin) at memorya.
• Threshold ng "epektibong" tugon. Tinukoy ng pagsusuri ng ROC ang threshold na 9.17 beses na pagtaas sa T-response (kumpara sa baseline). Sa mga pasyente sa itaas ng threshold, ang median radiological relapse-free survival ay hindi naabot kumpara sa 3.02 buwan "sa ibaba ng threshold" (HR 0.12; p=0.0002); ang median na pangkalahatang kaligtasan ay hindi naabot kumpara sa 15.98 na buwan (HR 0.23; p=0.0099).
• Antigen "kumakalat." Ang pagkalat ng antigen ay naobserbahan sa 67% ng mga kaso — ang paglitaw ng mga T cells sa mga indibidwal na antigen ng tumor na hindi kasama sa bakuna. Ito ay isang senyales na ang pangunahing pag-atake sa KRAS ay "nagpapataas" ng mas malawak na antitumor immunity.
• Kaligtasan: Walang mga bagong signal ng toxicity na natukoy sa panahon ng pinalawig na pagsubaybay.

Bakit ito mahalaga?

Ang pancreatic cancer at ilang colorectal na tumor na may KRAS mutations ay hindi tumutugon sa immunotherapy at madalas na bumabalik kahit na pagkatapos ng "radikal" na paggamot. Dito, ipinapakita ang isang makatotohanang diskarte para sa maintenance therapy ng mga pasyente ng MRD⁺: isang standardized na bakuna na hindi nangangailangan ng mahabang produksyon, na may malinaw na paghahatid sa mga lymph node at isang biomarker ng benepisyo (T-response amplitude ≥9.17×). Tinutukoy nito ang pagkakaiba ng ELI-002 mula sa mga personalized na bakunang neoantigen, na mabisa ngunit mahirap gawin.

Ano ang hindi nito pinatutunayan (mga limitasyon)

Ito ay isang maliit, hindi randomized na yugto 1; ilang mga pasyente ang tumanggap ng kasunod na therapy kapag tumaas ang mga biomarker, na maaaring nakaapekto sa mga resulta. Ang kaugnayan ng malakas na T-response → klinikal na benepisyo ay nakakahimok, ngunit kailangan ang randomized phase 2/3 na pag-aaral, kasama ang kumbinasyon ng chemo/immunotherapy at para sa iba pang mga variant ng KRAS.

Ano ang susunod?

Binibigyang-diin ng mga may-akda ang potensyal ng maagang interbensyon sa window ng MRD at pagsubok ng mga kumbinasyon (hal. mga checkpoint) - lalo na dahil ang ilang mga pasyente na walang radiological relapse pagkatapos ng pagbabakuna ay sumailalim sa kasunod na therapy. Ang isang karagdagang klinikal na programa ay isinasagawa (NCT04853017). Kaayon, ang mga independyenteng eksperto ay nanawagan para sa maingat na interpretasyon ng mga resulta ng phase 1 at naghihintay para sa randomized na kumpirmasyon.

Source: Nature Medicine, Agosto 11, 2025 - Lymph node-targeted, amphiphile vaccine na partikular sa mKRAS sa pancreatic at colorectal cancer: phase 1 AMPLIFY-201 na mga huling resulta ng pagsubok.