"Isang Molecule Sa halip na Dalawa": Gumagawa ang Tongkat Ali ng Double-Action na Prototype ng Gamot na Gout

Nakaisip ang mga siyentipiko ng isang pambihirang bagay para sa gout therapy: isang molekula na parehong nagpapababa ng mga antas ng uric acid at nagpapababa ng pamamaga ng magkasanib na bahagi. Ang mga mananaliksik ay hindi nagsimula sa simula — ang panimulang punto ay isang natural na sangkap mula sa halamang Eurycoma longifolia (kilala rin bilang “tongkat ali”). Pagkatapos ng phenotypic screening at multi-round structure optimization, nag-synthesize ang team ng 64 derivatives at nakuha ang candidate number 32, na nagpakita ng efficacy sa mga preclinical na modelo sa antas ng pinakamahusay na mga gamot, ngunit may mas kanais-nais na profile sa kaligtasan. Ang artikulo ay nai-publish sa Nature Communications noong Agosto 12, 2025.

Background ng pag-aaral

Sa buong mundo, ang gout ay tinatayang makakaapekto sa ~56 milyong tao sa 2020; Ang pagkalat at insidente ay tumataas sa mga nakalipas na dekada. Ang sakit ay mas karaniwan sa mga lalaki at matatanda at malapit na nauugnay sa mga metabolic comorbidities.

• Pangunahing biology: NLRP3 → IL-1β. Ang pag-atake ay na-trigger ng monosodium urate crystals sa joint: pinapagana nila ang NLRP3 inflammasome, na humahantong sa paglabas ng IL-1β at malakas na neutrophilic inflammation. Samakatuwid, ang NLRP3 ay isa sa mga pangunahing anti-inflammatory target sa gout.
• Dalawang linya ng therapy ngayon. (1) Pangmatagalang pagbabawas ng uric acid: xanthine oxidase inhibitors (allopurinol, febuxostat) at uricosurics (URAT1 inhibitors, atbp.). (2) Relief of attacks: NSAIDs, colchicine, GCS; Inirerekomenda ng ACR-2020 ang "treat-to-target" <6 mg/dL. Ngunit kadalasan maraming gamot ang kinakailangan nang sabay-sabay.
• Bakit mahalaga ang uricosurics. Karamihan sa urate pagkatapos ng glomerular filtration ay muling sinisipsip sa proximal tubule - pangunahin sa pamamagitan ng URAT1 at GLUT9 transporter; Kasama rin ang OAT4, ABCG2, atbp. Ang pagbara sa mga landas na ito ay nagpapataas ng paglabas ng urate.
• Mga limitasyon ng mga umiiral na ahente. Ang uricosuric lesinurad ay may mga AE sa bato na umaasa sa dosis; ang gamot ay tuluyang inalis mula sa US (2019) at EU (2020) na mga merkado. Para sa febuxostat, pagkatapos ng mga palatandaan ng babala sa mas lumang mga pag-aaral, ang mas bagong FAST-trial ay hindi nagpakita ng pagtaas sa kabuuang dami ng namamatay kumpara sa allopurinol - ang debate tungkol sa profile ng kaligtasan ay nagpapatuloy.
• Ang lohika ng "dalawang target sa isang molekula." Ang ideal ay isang ahente na sabay-sabay na nagpapababa ng urate (sa pamamagitan ng URAT1/GLUT9/OAT4) at nagpapababa ng pamamaga (sa pamamagitan ng NLRP3). Maaari nitong bawasan ang polypharmacy at mga pakikipag-ugnayan sa gamot. Hanggang ngayon, ang mga naturang "polypharmacological" na mga kandidato ay bihira.
• Bakit Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Ang halaman na ito ay kilala para sa magkakaibang aktibidad na pharmacological; para sa gout, ito ay inilarawan na may epektong nagpapababa ng urate sa mga hayop at pumipigil sa transportasyon ng urate (URAT1) ng mga indibidwal na sangkap - isang magandang pinagmumulan ng "natural na mga kalansay" para sa disenyo.
• Ano ang idinagdag ng kasalukuyang gawain. Ang mga may-akda sa Nature Communications (Agosto 12, 2025) ay kumuha ng β-carboline-1-propionic acid mula sa E. longifolia at gumawa ng 64 na derivatives sa pamamagitan ng phenotypic screening/structural optimization. Ang lead candidate, compound 32, ay nagpakita ng pagbawas ng uric acid sa mga daga (katulad ng febuxostat, mas mahusay kaysa sa lesinurad/benzbromarone) at pagsugpo sa pamamaga na umaasa sa NLRP3 sa isang acute arthritis model — iyon ay, eksakto ang nais na "dual mechanism."

Ano ang ginawa nila?

Kinuha ng mga may-akda ang β-carboline-1-propionic acid mula sa E. longifolia at nagdisenyo ng isang serye ng mga derivatives na may "dual" na pharmacophore: sabay-sabay na pagpindot sa mga transporter ng uric acid sa mga bato (upang mapabilis ang paglabas nito) at ang NLRP3 inflammasome (isang pangunahing trigger ng pamamaga sa gout). Bilang resulta, ang compound 32 ang naging pinuno: pinipigilan nito ang reabsorption ng urate sa pamamagitan ng URAT1, GLUT9 at OAT4 (ibig sabihin, gumagana ito bilang isang malakas na uricosuric) at sabay na pinipigilan ang pag-activate ng NLRP3, binabawasan ang paglabas ng IL-1β, ang pangunahing "tagapamagitan" ng isang masakit na pag-atake.

Mga resulta sa mga modelo

• Sa mga modelo ng mouse ng hyperuricemia, binawasan ng kandidato ang uric acid na maihahambing sa febuxostat at makabuluhang mas mahusay kaysa sa lesinurad at benzbromarone; gayunpaman, sa mga pagsubok sa mga indibidwal na target, ang IC₅₀ para sa URAT1 para sa "32" ay kalahati ng lesinurad (3.81 vs. 6.88 μM).
• Sa isang modelo ng daga ng acute gouty arthritis, binawasan ng gamot ang pamamaga ng NLRP3-mediated.
• Kaligtasan: negatibong hERG cardiotoxicity test, oral bioavailability sa mga daga na ~53%, tolerance ng mga dosis na higit sa 1000 mg/kg sa mga daga, at walang pinsala sa organ na may pangmatagalang mataas na dosis na pangangasiwa. Ito ay mas mahusay kaysa sa pagkontrol ng mga gamot na kilala na may problemang mga profile.

Bakit ito mahalaga?

Ang paggamot sa gout ngayon ay karaniwang nahahati sa dalawang direksyon:

1. Pangmatagalang pagbabawas ng uric acid (mga xanthine oxidase inhibitors gaya ng allopurinol o febuxostat, at uricosurics gaya ng URAT1 inhibitors).
2. Pag-alis ng mga pag-atake (NSAIDs, colchicine, steroid).

Ngunit ang mga klasikong gamot ay may kanilang mga downsides: febuxostat at allopurinol ay may mga side effect at mahina sa matinding pag-atake; Ang lesinurad ay may mga babala tungkol sa nephrotoxicity, kaya naman kalaunan ay inalis ito sa ilang mga merkado. Kaya ang isang molekula na sabay-sabay na nag-aalis ng urate at humaharang sa NLRP3 inflammatory cascade ay isang potensyal na paraan upang mabawasan ang polypharmacy, mga pakikipag-ugnayan sa droga, at toxicity.

Isang maliit na konteksto: ano ang mga target na ito?

• Ang URAT1/GLUT9/OAT4 ay ang mga pangunahing transport protein na responsable para sa reabsorption ng uric acid sa mga bato; ang kanilang blockade ay nagpapataas ng urate excretion.
• Ang NLRP3 inflammasome ay isang intracellular na "signaling node" na, kapag nalantad sa monosodium urate crystals, ay nag-trigger ng isang nagpapasiklab na kaskad at ang paglabas ng IL-1β; ito ang dahilan kung bakit napakarahas ng pag-atake ng gout.

Mga limitasyon at kung ano ang susunod

Mahalagang bigyang-diin na ang lahat ng mga resulta ay preclinical pa rin (mga daga at daga). Ang pagpapaubaya at pagiging epektibo sa mga tao ay hindi pa nasusuri sa mga yugto ng I-III na mga klinikal na pagsubok, kabilang ang pagtatasa ng epekto sa mga bato at mga panganib sa cardiovascular sa mga pasyenteng may komorbididad, na karaniwan sa gout. Gayunpaman, ang gawain ay nagtatakda ng isang bagong diskarte - polypharmacology na idinisenyo nang makatwiran batay sa natural na mga skeleton - at nagdaragdag ng isang promising na kandidato para sa karagdagang pag-unlad sa "portfolio".

Pinagmulan: Nature Communications, Agosto 12, 2025: Pagtuklas ng mga multi-target na anti-gout agent mula sa Eurycoma longifolia Jack sa pamamagitan ng phenotypic screening at structural optimization.