Kung Paano Natututo ang Katawan na I-bypass ang Mga Malupit na Anti-Cancer na Gamot

Mayroong mga gamot (halimbawa, alovudine) na naka-embed sa DNA sa panahon ng pagkopya nito at tinapos ito: ang kadena ay nasira, ang cell ay hindi maaaring hatiin nang normal - ito ay kapaki-pakinabang laban sa mga virus at kanser. Ngunit ang ilang mga cell ay namamahala upang mabuhay. Ang isang bagong papel na inilathala sa Nucleic Acids Research ay nagpapaliwanag kung paano: ang enzyme na FEN1 ay nakakatulong na "linisin ang mga durog na bato", at ang protina na 53BP1, sa kabaligtaran, kung minsan ay hinaharangan ang lahat gamit ang isang tape at nakakasagabal sa pagkumpuni. Ang balanse sa pagitan ng mga ito ay nagpapasya kung ang cell ay masisira o mapapawi.

Background

Anong uri ng mga gamot at bakit kailangan ang mga ito? May mga gamot na binuo sa DNA sa panahon ng pagkopya nito at naglalagay ng "stopper" - ang kadena ay nasira, ang cell ay hindi maaaring hatiin. Ito ay kapaki-pakinabang laban sa mga virus at ilang mga tumor. Ang isang halimbawa ay ang alovudine.

Nasaan ang problema? Dalawang problema nang sabay-sabay:

1. ang ilang mga normal na selula ay nagdurusa - mga epekto;
2. ang ilang mga selula ng kanser ay natututong makaligtas sa mga naturang gamot - bumababa ang kanilang bisa. Kung bakit ito nangyayari ay hindi lubos na malinaw.

Paano kinokopya ang DNA sa pangkalahatan. Isipin ang paglalagay ng isang kalsada: ang isang stream ay napupunta sa isang tuluy-tuloy na strip (ang nangungunang strand), ang pangalawa sa maikling piraso (ang lagging strand). Ang mga piraso na ito - "Mga fragment ng Okazaki" - ay kailangang maingat na gupitin at idikit. Ginagawa ito ng enzyme FEN1 - isang uri ng "edge trimmer" - kung wala ito, ang mga tahi ay baluktot at masira.

Sino ang nagtaas ng alarma. Ang Protein 53BP1 ay ang "emerhensiyang serbisyo" ng DNA: sa sandaling may pinsala sa isang lugar, ito ay tatakbo doon, naglalagay ng mga "tape" ng babala at binuksan ang mga signal ng pag-aayos. Sa katamtaman, ito ay mabuti, ngunit kung mayroong masyadong maraming "mga teyp", ang trabaho ay hihinto - ang kalsada ay hindi maaaring matapos.

Ano ang hindi malinaw bago ang pag-aaral na ito

• Bakit ang lagging chain (na may unti-unting pagpupulong) ay napaka-bulnerable kapag nalantad sa "pagpapalaglag" ng mga gamot?
• Matutulungan ba ng FEN1 ang isang cell na "maglinis" at magpatuloy, kahit na ang naturang gamot ay kasama sa kadena?
• At hindi ba nakakasagabal ang labis na 53BP1 sa prosesong ito, na ginagawang masikip ng trapiko ang normal na perimeter security?

Bakit kinuha ng mga may-akda ang gawain?

Subukan ang isang simpleng ideya: ang balanse ng FEN1 ↔ 53BP1 ang magpapasya kung ang isang cell ay makakaligtas sa isang suntok sa DNA nito. Kung ang FEN1 ay namamahala sa pag-trim at pagdikit ng mga fragment, at ang 53BP1 ay hindi nasiyahan sa "pagbara sa kalsada," ang cell ay magpapatuloy sa pagkopya at nabubuhay; kung hindi, tataas ang pinsala at mamamatay ang cell.

Bakit ito mahalaga sa susunod?

Ang pagkakaroon ng naiintindihan kung sino at kung paano nagliligtas sa cell mula sa mga "pira-piraso" na gamot, posible na:

• pumili ng mga kumbinasyon (pahusayin ang epekto kung saan ang tumor ay masyadong "mahusay na naayos");
• maghanap ng mga biomarker (hulaan ang tugon at mga side effect batay sa antas ng FEN1/53BP1 na pag-uugali);
• gawing mas tumpak at mas ligtas ang therapy.

Isang simpleng metapora

Isipin ang pagkopya ng DNA bilang isang paver na naglalagay ng bagong kalsada.

• Ang Alovudin ay tulad ng isang ladrilyo sa isang strip ng aspalto: ang roller ay tumatakbo sa ibabaw nito at hindi na makalakad pa, ang ibabaw ay nasira.
• Ang FEN1 ay isang pangkat ng mga manggagawang naglilinis: pinuputol nila ang labis na "mga flap" at inihahanda ang mga gilid upang tuluyang mai-semento ng mga manggagawa sa kalsada ang aspalto nang pantay-pantay.
• 53BP1 - Serbisyong Pang-emergency na may barrier tape: nakakita ng problema at naglalagay ng tape upang "walang makahawak nito". Minsan ito ay kapaki-pakinabang, ngunit kung mayroong masyadong maraming tape, ang pag-aayos ay ganap na hihinto.

Ano ang ipinakita ng mga siyentipiko

• Nang patayin ang FEN1, naging sobrang sensitibo ang mga selula sa alovudine: maraming pinsala sa DNA, bumagal ang pagkopya, bumaba ang kaligtasan. Kung walang "clean-up crew," hindi maalis ang mga labi.
• Kung ang 53BP1 ay tinanggal din mula sa parehong mga cell, ang sitwasyon ay bahagyang na-normalize: ang "tape" ay tinanggal, ang mga repairman ay maaaring gumana muli, at ang cell ay pinahihintulutan ang gamot nang mas mahusay.
• Ang pangunahing problema ay nangyayari sa mga lugar kung saan ang DNA ay kinopya sa mga tipak (ang tinatawag na "Okazaki fragment"). Doon, ang mabilis na pag-trim at "gluing" ay lalong mahalaga - ang gawain ng FEN1. At ang 53BP1, kung marami nito, ay nakakasagabal sa prosesong ito.

Pagsasalin mula sa biology tungo sa pang-araw-araw na buhay: Nakakatulong ang FEN1 na "maglinis" at magpatuloy sa pag-aayos ng canvas, kahit na may makaharap na "brick" (alovudine). 53BP1 sa mga makatwirang limitasyon - proteksyon ng perimeter, ngunit sa labis na ito ay nagiging masikip na trapiko.

Bakit kailangang malaman ito ng mga doktor at pharmacologist?

• Mga kumbinasyon ng mga gamot. Kung natutunan ng tumor na tiisin ang mga "pira-piraso" na gamot, maaari itong gawin sa gastos ng FEN1. Pagkatapos ay may katuturan ang isang dobleng suntok: upang i-frag ang DNA + makagambala sa paglilinis (target ang FEN1). Isa pa rin itong ideya para sa pananaliksik, ngunit mayroon nang malinaw na mekanismo.
• Sino ang makikinabang at sino ang hindi. Ang mga antas ng FEN1 at pag-uugali ng 53BP1 ay maaaring ituring na mga biomarker: mas mahusay silang mga tagahula ng tugon at mga side effect.
• Kaligtasan: Ang pag-unawa sa FEN1 ↔ 53BP1 pathway ay maaaring theoretically mabawasan ang toxicity sa malusog na mga cell sa pamamagitan ng pagsasaayos ng mga dosis at iskedyul.

Mahalagang huwag mag-overestimate

Ito ay mga modelo ng cell, hindi mga klinikal na pagsubok. Naiintindihan namin ang mekanismo, ngunit hindi pa namin alam kung paano pinakamahusay at ligtas na mamagitan sa mga pasyente. Ang mga pag-aaral ay kailangan sa tissue ng tao at sa iba pang mga gamot sa parehong klase.

Konklusyon

Ang mga gamot na sumisira sa DNA ay isang makapangyarihang kasangkapan. Ngunit ang kinalabasan ay napagpasyahan ng paglilinis pagkatapos ng aksidente. Kung ang FEN1 "cleaner" ay nakayanan at ang "emergency tape" na 53BP1 ay hindi napigilan ang pag-aayos, ang cell ay makakaligtas sa suntok. Kung hindi, masisira. Ang pagkakaroon ng naunawaan ang pag-uusap na ito sa pagitan ng dalawang protina, ang mga siyentipiko ay nakakakuha ng mga bagong ideya kung paano mapahusay ang anti-cancer effect at mabawasan ang pinsala sa parehong oras.