Lumang Gamot, Bagong Immune Trick: 'Itinuro' ng Benztropine ang mga Macrophage upang Durogin ang Tuberculosis

Nakakita ang mga siyentipiko ng hindi inaasahang antibacterial effect sa benztropine, isang matagal nang gamot para sa mga sintomas ng Parkinson's disease. Hindi nito direktang pinapatay ang tuberculosis bacteria, ngunit nire-rewire nito ang mga macrophage ng host sa pamamagitan ng histamine H1 receptor, na ginagawang hindi gaanong nabubuhay ang bacteria sa loob ng mga cell. Sa mga daga na may aerosolized tuberculosis, binawasan ng oral benztropine ang bacterial load sa baga ng hanggang 70%; sa isang modelo ng mga abscess sa balat ng Salmonella, binawasan ng lokal na iniksyon ang laki ng sugat ng 71% at binawasan ang bilang ng bakterya ng halos isang logarithm. Ang gawain ay nai-publish sa npj Antimicrobials and Resistance.

Background

Noong 2023, nagtala ang WHO ng humigit-kumulang 8.2 milyong bagong diagnosis at humigit-kumulang 1.25 milyong pagkamatay - ang tuberculosis ay muli ang pangunahing nakakahawang pumatay. Ang isang espesyal na sakit ay ang mga form na lumalaban sa droga (MDR/RR-TB), kung saan ang paggamot ay mahaba, nakakalason at kadalasang hindi magagamit. Itinutulak nito ang mga diskarte na nagpapalakas sa kaligtasan sa sakit ng host, sa halip na tamaan lamang ang mycobacterium.

• Ano ang host-directed therapy (HDT) para sa TB? Ito ay mga suplemento sa karaniwang regimen na nagta-target ng mga host cell: pinapahusay nila ang mga bactericidal na mekanismo ng macrophage, nagti-trigger ng autophagy/phagosome acidification, pinipigilan ang mapanirang pamamaga, at tumutulong sa pag-aayos ng tissue sa baga. Ang kanilang kalamangan ay isang mas mababang panganib ng paglaban at isang epekto sa ilang mga landas nang sabay-sabay. Kasama sa mga kandidato ang metformin, statins, imatinib, vit. D, mga NSAID; ang ilan ay umabot na sa mga maagang klinikal na pagsubok.
• Macrophage bilang isang "labanan". Ang M. tuberculosis ay nabubuhay sa loob ng macrophage, hinaharangan ang phagosome acidification, tugon ng ROS, at pagsasanib sa mga lysosome. Mayroong katibayan na ang bacterium ay gumagamit ng histamine pathway ng host: ang pag-activate ng H1 receptor (HRH1) sa mga macrophage ay pumipigil sa NOX2 na umaasa sa ROS at nagpapabagal sa pag-aasido, na pinapadali ang kaligtasan ng Mtb (GRK2–p38MAPK signaling). Nangangahulugan ito na ang HRH1 blockade ay isang lohikal na target ng HDT.
• Bakit kawili-wili ang benztropine. Ito ay isang lumang anti-Parkinsonian na gamot na may aktibidad na antimuscarinic at antihistamine; pinahihintulutan ng profile nito na pigilan ang HRH1 at sa parehong oras napag-aralan na ito para sa kaligtasan/pharmacokinetics - ibig sabihin, isang kandidato para sa muling pagpoposisyon. (Ang mga katangiang ito ay inilarawan sa mga sanggunian sa pharmacology.)
• Mayroon bang anumang mga precedent para sa matagumpay na HDT sa TB? May mga signal, ngunit ang larawan ay halo-halong. Halimbawa, sa isang RCT, hindi pinabilis ng metformin ang isterilisasyon ng plema, ngunit binawasan nito ang labis na pamamaga at pinahusay ang X-ray dynamics — ibig sabihin, naapektuhan nito ang "kalidad" ng pagbawi. Tulad ng para sa mga statin, mayroong nakakumbinsi na preclinical na ebidensya (autophagy sa pamamagitan ng AMPK-mTOR-TFEB), ngunit mayroong maliit na klinikal na ebidensya sa ngayon. Nagtatakda ito ng makatotohanang mga inaasahan: Ang HDT ay hindi kapalit ng mga antibiotic, ngunit isang adjuvant na may pagkakataong mapabuti ang mga resulta.
• Ano ang nananatiling hindi nalutas sa HDT. Kinakailangan ang mga sagot tungkol sa dosis at paghahatid (sapat na ba ang konsentrasyon sa mga alveolar macrophage), kaligtasan sa mahabang kurso, pakikipag-ugnayan sa droga sa mga gamot na anti-TB, at tamang mga endpoint (hindi lamang CFU, kundi pati na rin ang pagpapanumbalik ng function ng baga at pagbawas ng pinsala pagkatapos ng TB).
• Paano nakakatulong ang bagong gawaing ito sa larangan? Nagdaragdag ito ng mekanismo at in vivo na argumento para sa HDT na nakadirekta sa HRH1: ipinapakita nito na ang pharmacological inhibition ng H1 sa macrophage ay nagpapahusay ng phagosome acidification at nililimitahan ang paglaki ng Mtb, habang binabawasan ng oral na gamot ang bacterial load sa mga baga ng mouse. Nagbubukas ito ng paraan para sa: (1) maliliit na klinikal na pagsubok ng adjuvant benztropine/mga HRH1-selective analogue nito, (2) ang paghahanap para sa mga biomarker ng tugon (HRH1-axis na aktibidad sa monocytes, phagosome acidity), (3) maingat na pagtatasa ng side-effect profile na isinasaalang-alang ang anticholinergic effect.

Ano nga ba ang ginawa nila?

• Ang isang high-throughput na screening ng library ng COVID Box (MMV) ay isinagawa sa mga macrophage na nahawaan ng Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Kabilang sa mga "tama ang target" ay ilang kilalang gamot - at ang benztropine ay namumukod-tango dahil ito ay gumagana sa loob ng mga cell, ngunit hindi gumagana sa sabaw laban sa Mtb (hanggang sa 100 μM), ibig sabihin, ito ay isang host-directed therapy (HDT), na nagta-target sa mga mekanismo ng host.
• Ang aktibidad ng Benztropine sa macrophage ng tao at mouse ay nakumpirma; Ang IC₅₀ ay ~15 μM (THP-1) at 4 μM (RAW264.7). Sa mga tuntunin ng dynamics sa loob ng mga cell, ang gamot ay kumilos nang bacteriostatically - pinigilan nito ang pagpaparami ng Mtb, ngunit hindi agad na "mow down".
• Sa isang mouse model ng tuberculosis (low-dose aerosol infection), ang dalawang linggong kurso ng benztropine (10–20 mg/kg pasalita) ay nagpababa ng CFU sa baga; ang isang dosis na 20 mg/kg ay nagbigay ng ≈70% na pagbawas—maihahambing sa rifampin na 10 mg/kg (≈80%). Walang makabuluhang epekto sa atay/pali; Ang synergy sa rifampin ay hindi rin naobserbahan sa modelong ito.
• Sa isang modelo ng Salmonella Typhimurium abscess, ang isang solong lokal na iniksyon ng benztropine (5 mg/kg) ay nagpababa ng diameter ng lesyon ng 71% at nabawasan ang bacterial load ng humigit-kumulang 1 log; nabawasan din ang mga klinikal na palatandaan ng sakit.

Paano ito gumagana

Ang susi ay hinaharangan ng benztropine ang histamine H1 receptor (HRH1) sa mga macrophage. Sa tuberculosis, ang histamine at HRH1, ayon sa data ng mga may-akda at mga nakaraang pag-aaral, ay nagpapahina sa mga mekanismo ng pagtatanggol ng cell. Kung ang HRH1 ay inhibited (na may benztropine o ang klasikong antihistamine pyrilamine, o ang HRH1 CRISPR/siRNA gene ay naka-off), kung gayon ang mga phagosome na may Mtb ay mas acidified, at ang mycobacterium ay nabubuhay nang mas malala. Kaya, ang benztropine ay hindi direktang binabawasan ang intracellular growth ng Mtb - sa pamamagitan ng host, at hindi sa pamamagitan ng direktang pag-atake sa microbe.

Bakit ito mahalaga?

• Isang bagong klase ng mga target. Ang mga diskarte sa HDT (host-targeted) ay may potensyal na makabuo ng mas kaunting resistensya kaysa sa mga direktang antibiotic at maaaring mapahusay ang mga karaniwang regimen, lalo na sa multidrug-resistant TB.
• Ang muling pagpoposisyon ay nagpapabilis sa daan patungo sa klinika. Ang Benztropine ay kilala mula noong 1950s: mayroon itong mga pharmacokinetics at data ng kaligtasan. Sa mga daga, ang oral administration ay nagtrabaho nang walang nakikitang toxicity sa mga dosis na nasubok - ito ay isang argumento "para" sa karagdagang pananaliksik. (Ang tinantyang katumbas ng tao ay maaaring mas mataas kaysa sa karaniwang mga dosis ng "Parkinsonian" - nananatili itong masuri.)
• Hindi lang tuberculosis. Ang epekto laban sa Salmonella sa abscess ay nagmumungkahi na ang HRH1 modulation ay maaaring makatulong sa iba pang intracellular bacterial infection.

Mahahalagang detalye at limitasyon

• Sa kultura ng sabaw ng Mtb, ang benztropine ay halos hindi aktibo (hanggang sa 100 μM) - iyon ay, hindi ito isang kapalit para sa mga antibiotics, ngunit isang kandidato para sa karagdagan (o para sa mga espesyal na klinikal na sitwasyon), lalo na bilang HDT.
• Sa modelo ng mouse, hindi nakita ang synergy na may rifampicin, posibleng dahil sa dosis, timing, o pagtitiyak ng organ. Hindi nito inaalis ang benepisyo ng mga kumbinasyon sa ibang mga regimen, ngunit nangangailangan ng isang hiwalay na disenyo ng pagsubok.
• Ang landas patungo sa pasyente ay dumaan sa pharmacology ng HRH1: kinakailangan upang linawin ang pag-asa sa dosis, pagkamatagusin sa tissue ng baga, ang side effect profile at, marahil, upang bumuo ng HRH1-selective benztropine analogues na may mas kaunting penetration sa CNS (upang mabawasan ang anticholinergic/dopamine effect). Inilarawan na ng mga may-akda ang mga unang pag-unlad sa istruktura-aktibidad.

Ano ang susunod?

• Phase I/IIa: kaligtasan at pharmacodynamics (biomarker ng macrophage activation, phagosome acidity) sa mga pasyenteng may TB, mga opsyon - adjuvant sa karaniwang therapy.
• Mga biomarker ng pagtugon: expression/function ng HRH1 sa mga monocytes/macrophages, intracellular bacterial load dynamics batay sa mga transcript fingerprint.
• Chemistry: Pagbuo ng HRH1-selective benztropine derivatives batay sa SAR prompt ng mga may-akda.

Pinagmulan: Sahile HA et al. Ang gamot na Parkinson na benztropine ay nagtataglay ng histamine receptor 1 na umaasa sa host-directed na antimicrobial na aktibidad laban sa Mycobacterium tuberculosis. npj Antimicrobials and Resistance, 4 Agosto 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x