Ang mga siyentipiko ay lumikha ng isang tambalang 'chameleon' upang gamutin ang mga kanser sa utak na lumalaban sa droga

Ang isang bagong pag-aaral ng mga siyentipiko ng Yale University ay naglalarawan kung paano inaatake ng isang bagong compound ng kemikal ang mga tumor sa utak na lumalaban sa droga nang hindi nakakasira ng malusog na tissue sa paligid.

Ang pag-aaral, na inilathala sa Journal of the American Chemical Society, ay isang mahalagang hakbang sa pagbuo ng tinatawag na "chameleon compounds" na maaaring magamit upang labanan ang isang hanay ng mga mapanganib na kanser.

Ang mga glioma ay nabubuo sa humigit-kumulang 6.6 bawat 100,000 tao bawat taon at sa 2.94 bawat 100,000 tao sa edad na 14. Hindi kasama ang mga metastases mula sa iba pang mga kanser na umaabot sa central nervous system, ang mga glioma ay bumubuo ng 26% ng lahat ng mga tumor sa utak (mga pangunahing tumor sa utak) at 81% ng lahat ng mga malignant na tumor sa utak

Sa loob ng mga dekada, ang mga pasyente na may glioblastoma ay ginagamot ng isang gamot na tinatawag na temozolomide. Gayunpaman, karamihan sa mga pasyente ay nagkakaroon ng paglaban sa temozolomide sa loob ng isang taon. Ang limang taong survival rate para sa mga pasyenteng may glioblastoma ay mas mababa sa 5%.

Noong 2022, ang Yale chemist na si Seth Herzon at ang radiation oncologist na si Dr. Ranjit Bindra ay nakabuo ng bagong diskarte para mas epektibong gamutin ang mga glioblastoma. Lumikha sila ng isang klase ng mga anti-cancer molecule na tinatawag na chameleon compounds na nagsasamantala sa isang depekto sa isang DNA repair protein na kilala bilang O6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT).

Maraming mga selula ng kanser, kabilang ang mga glioblastoma, ay kulang sa protina ng MGMT. Ang mga bagong chameleon compound ay idinisenyo upang makapinsala sa DNA sa mga selulang tumor na kulang sa MGMT.

Ang mga chameleon compound ay nagpapasimula ng pinsala sa DNA sa pamamagitan ng pagdedeposito ng mga pangunahing sugat sa DNA na sa paglipas ng panahon ay nagiging lubhang nakakalason na pangalawang lesyon na kilala bilang interstrand crosslinks. Pinoprotektahan ng MGMT ang DNA ng mga malulusog na tisyu sa pamamagitan ng pag-aayos ng mga pangunahing sugat bago sila mag-evolve sa nakamamatay na interstrand na mga crosslink.

Para sa kanilang bagong pag-aaral, ang mga kapwa may-akda na sina Herzon at Bindra ay nakatutok sa kanilang lead chameleon, KL-50.

"Gumamit kami ng kumbinasyon ng sintetikong kimika at molecular biology na pag-aaral upang linawin ang molekular na batayan ng aming mga nakaraang obserbasyon, pati na rin ang mga kemikal na kinetika na nagbibigay ng natatanging pagpili ng mga compound na ito," sabi ni Herzon, ang Milton Harris Professor ng Chemistry sa Yale. "Ipinapakita namin na ang KL-50 ay natatangi dahil ito ay bumubuo ng mga cross-link ng DNA sa mga tumor na may depektong pag-aayos ng DNA. Ito ay nag-iingat ng malusog na tissue."

Pinagmulan: Journal ng American Chemical Society (2024). DOI: 10.1021/jacs.3c06483

Iyon ay isang makabuluhang pagkakaiba, itinuturo ng mga mananaliksik. Ang isang bilang ng iba pang mga anti-cancer compound ay idinisenyo upang mag-trigger ng mga interstrand cross-link, ngunit hindi sila pumipili para sa mga selula ng tumor, na nililimitahan ang kanilang pagiging kapaki-pakinabang.

Ang sikreto sa tagumpay ng KL-50 ay ang tiyempo nito, sinabi ng mga mananaliksik. Ang KL-50 ay bumubuo ng mga interstrand na crosslink nang mas mabagal kaysa sa iba pang mga crosslinker. Ang pagkaantala na ito ay nagbibigay sa malusog na mga cell ng sapat na oras upang magamit ang MGMT upang maiwasan ang pagbuo ng mga crosslink.

"Ang natatanging profile na ito ay nagpapahiwatig ng potensyal nito para sa paggamot ng glioblastoma na lumalaban sa droga, isang lugar na may malaking hindi natutugunan na pangangailangan sa klinika," sabi ni Bindra, ang Harvey at Kate Cushing na Propesor ng Therapeutic Radiology sa Yale School of Medicine. Si Bindra ay pang-agham na direktor ng Chenevert Family Brain Tumor Center sa Smilo Hospital.

Sinabi nina Herzon at Bindra na itinatampok ng kanilang pag-aaral ang kahalagahan ng pagsasaalang-alang sa mga rate ng pagbabago ng kemikal na DNA at pag-aayos ng biochemical DNA. Naniniwala sila na magagamit nila ang diskarteng ito upang bumuo ng mga paggamot para sa iba pang mga kanser na naglalaman ng mga partikular na depekto sa pagkumpuni ng DNA na nauugnay sa tumor.