Membrane cholesterol: isang bagong target sa colorectal cancer

Ang colorectal cancer (CRC) ay madalas na nauugnay sa mga mutasyon sa APC suppressor gene, na humahantong sa hindi makontrol na pag-activate ng Wnt signaling at paglaki ng tumor. Sa isang bagong pagsusuri sa Trends in Pharmacological Sciences, idinetalye ni Cho et al kung paano nagreresulta ang mga depekto ng APC sa libreng cholesterol accumulation sa cell membrane, na, sa pamamagitan ng pagbabago sa mga katangian ng physicochemical ng lipid bilayer, pinahuhusay ang Wnt signaling sa pamamagitan ng key mediator Disheveled (Dvl) at ang transcriptor β-catenin.

Ano ang nangyayari sa antas ng lamad?

1. Regulasyon ng kolesterol ng APC

   • Ang normal na APC ay kasangkot sa endocytosis at paggamit ng kolesterol sa lamad, na pinapanatili ang pinakamainam na antas nito.

   • Kapag nag-mutate ang APC, ang kontrol na ito ay naaabala at ang labis na libreng kolesterol ay kumpol sa mga bahagi ng lamad.

2. Membrane sealing at Dvl localization

   • Ang tumaas na proporsyon ng kolesterol ay ginagawang mas mahigpit ang lamad at nagpo-promote ng clustering ng mga microdomain kung saan matatagpuan ang mga Wnt receptor binding site.

   • Ang Dvl, isang sentral na adaptor sa Wnt pathway, ay mahigpit na nauugnay sa mga domain na ito, na nagpapahusay sa pagsenyas nito sa β-catenin.

3. Na-activate ang transduction

   • Ang pangmatagalang pag-activate ng Dvl ay nagpapataas ng mga antas ng cytosolic β-catenin, ang pagsasalin nito sa nucleus, at ang pagsisimula ng proliferative transcription, na nagpapasigla sa paglaki at kaligtasan ng mga selula ng kanser.

Eksperimental na katibayan at mga diskarte sa therapeutic

• Organoids at mga linya ng cell: Kapag ginagamot gamit ang mga partikular na cholesterol-vending ligand o membrane stabilizer, napansin namin ang pagbaba sa Dvl clustering, pagbaba sa aktibidad ng β-catenin, at pagsugpo sa paglaki ng organoid ng CRC.
• Mga modelo ng mouse: Ang systemic o lokal na pangangasiwa ng mga gamot na nag-aalis ng kolesterol mula sa mga microdomain ng lamad ay nagresulta sa 40-60% na pagbagal ng pag-unlad ng tumor nang walang makabuluhang toxicity sa mga normal na tisyu.

Mga pakinabang ng bagong diskarte

1. Sa halip na direktang i-target ang β-catenin
   , ang sikat ngunit mahirap abutin na intracellular oncoprotein ay pinapalitan ng lamad na kolesterol, isang mas madaling ma-access na target.

2. Mataas na selectivity
   - dahil sa lokal na paghahatid (hydrogels, liposomes), posible na limitahan ang epekto ng mga gamot sa lugar ng tumor, pag-iwas sa mga systemic effect.

3. Repositioning
   - Maraming mga statin-like at membrane-stabilizing compounds ang naaprubahan na para sa iba pang mga indikasyon at maaaring mabilis na masuri sa CRC clinic.

Mga Quote ng mga May-akda

"Ang pagkawala ng APC ay hindi lamang isang molecular childhood na pagkakamali ng Wnt pathway, kundi isang membrane phenomenon din: ang sobrang libreng kolesterol ay nagtatakda ng rigidity ng lipid bilayer at pinahuhusay ang lokal na pag-activate ng Dvl," paliwanag ni A. Erazo-Oliveras, senior author ng review.

"Ang pag-target sa kolesterol ng lamad ay nagbubukas ng isang bagong paraan para sa precision therapy ng CRC: mas madaling makagambala sa komposisyon ng lamad kaysa sa hanapin ang β-catenin core," dagdag ni V. Cho.

Mga susunod na hakbang

• Mga klinikal na pagsubok: phase I/II para sa mga modulator ng kolesterol kasama ng chemotherapy at immunotherapy.
• Pag-indibidwal ng paggamot: pagsasapin-sapin ng mga pasyente sa pamamagitan ng mutation ng APC at katayuan ng kolesterol ng lamad para sa pinakamataas na benepisyo.
• Pagsubaybay sa kaligtasan: pag-aaral ng mga epekto ng pangmatagalang modulasyon ng kolesterol sa mga pag-andar ng iba pang mga tisyu.

Ang pagtuklas na ito ay hindi lamang nagpapaliwanag ng isang bagong mekanistikong aspeto ng Wnt activation sa colorectal cancer, ngunit nagbibigay din ng daan para sa "membrane therapy" kung saan ang kolesterol ay nagiging Achilles' takong ng tumor.