Mga Gamot na Panlaban sa Obesity na Inilagay sa Pagsubok: Paano Nakakaapekto ang Mga Gamot sa Pagpapayat ng Timbang sa Mga Buto

Ang isang bagong kritikal na pagsusuri na inilathala sa Diabetes, Obesity and Metabolism ay nagbubuod sa kasalukuyang ebidensya sa mga epekto ng nangungunang mga anti-obesity na gamot sa metabolismo ng buto sa sobra sa timbang at napakataba na mga indibidwal. Napansin ng mga may-akda na kasama ang pagkawala ng taba ng masa, ang kalamnan at tisyu ng buto ay hindi maiiwasang mawawala sa panahon ng pagbaba ng timbang, na ginagawang partikular na nauugnay ang pag-aaral ng mga epekto ng mga anti-obesity na gamot sa kalusugan ng kalansay.

Background at kahalagahan ng problema

Ang pharmacological na paggamot sa labis na katabaan ay gumawa ng makabuluhang pag-unlad sa mga nakaraang taon sa pagbuo ng mga lubos na epektibong gamot, ngunit kasabay ng pagbabawas ng masa ng taba, ang kalamnan at tissue ng buto ay hindi maiiwasang magdusa. Ang pagkawala ng buto ay nagdaragdag ng panganib ng osteopenia at mga bali, na partikular na nauugnay para sa mga taong napakataba na naghahanap ng pangmatagalang pagbaba ng timbang. Ang layunin ng isang bagong pagsusuri ay kritikal na suriin ang magagamit na data sa mga epekto ng mga pangunahing ahente ng anti-obesity sa metabolismo ng buto, kabilang ang mga bone turnover marker (BTM), bone mineral density (BMD) at panganib sa bali.

1. GLP-1R agonists

Ang glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) agonists, kabilang ang liroglutide at semaglutide, ay nagpapasigla sa mga osteoblast at nagpapababa ng aktibidad ng osteoclast sa mga preclinical na pag-aaral, na posibleng nagpoprotekta sa buto. Gayunpaman, sa mga klinikal na pagsubok, ang mga bone turnover marker at BMD ay karaniwang neutral o bahagyang nababawasan, at ang mga pagbabagong ito ay hindi umabot sa mga klinikal na makabuluhang antas. Ang mga meta-analysis at randomized na kinokontrol na mga pagsubok ay walang nakitang makabuluhang pagtaas sa istatistika sa panganib ng bali sa mga therapeutic dose ng GLP-1R agonists.

2. Dalawahan at triple incretin analogues

Ang mga kumbinasyon ng nobela ng incretin receptor agonists ay nagpakita ng mga potensyal na positibong epekto sa bone tissue sa mga preclinical na modelo.

• Ang mga agonist ng GLP-1R/GIPR (tizepatide) at GLP-1R/GCGR agonist ay nagpapasigla sa pagbuo ng osteoblast at pinipigilan ang resorption ng buto, tulad ng nakumpirma sa mga pag-aaral sa mga modelo ng hayop ng labis na katabaan.
• Ang mga triple agonist (GLP-1R/GIPR/GCGR) ay nagpapakita rin ng paborableng balanse sa pagitan ng anticatabolic at anabolic effect sa bone tissue sa preclinical data, ngunit kasalukuyang kulang ang clinical data sa epekto sa BMD at fracture risk.

3. Amylin analogues

Ang mga paunang preclinical na pag-aaral ng amylin analogues (hal., pramlintide) ay nagpapakita ng pagpapasigla ng osteogenesis at pagsugpo sa bone resorption sa mga cell culture at rodent na modelo. Ang mga klinikal na pag-aaral ng epekto ng mga gamot na amylin sa masa ng buto ay hindi pa magagamit, na nangangailangan ng karagdagang pag-aaral.

4. Activin receptor type II antagonists (ActRII)

Ang mga blocker ng ActRII (hal., bimagrumab) ay isang partikular na promising na grupo—hindi lamang nila itinataguyod ang pagkawala ng taba, ngunit pinapanatili o pinapataas pa ang mass ng kalamnan at buto. Sa mga preclinical na pag-aaral sa mga daga, ang kumbinasyon ng isang ActRII antagonist at semaglutide ay nagresulta sa makabuluhang pagbaba ng timbang at sabay-sabay na pagtaas ng mass ng kalamnan nang walang pagkawala ng BMD. Ginagawa ng mga natuklasang ito ang mga inhibitor ng ActRII na isang promising na pandagdag sa mga incretin na gamot upang mabawasan ang mga side effect ng skeletal.

5. Iba pang grupo ng mga gamot

• Mga opioid receptor at setmelanotide: Halos walang data sa mga epekto sa tissue ng buto, na hindi nagpapahintulot ng pagtatasa ng kaligtasan ng skeletal.
• Kombinasyon ng Phentermine/topiramate: Batay sa mga pagsasaalang-alang ng mekanikal at limitadong data, iminumungkahi ang negatibong epekto sa BMD at pagtaas ng aktibidad ng osteoclastic, ngunit walang magagamit na mga partikular na klinikal na pag-aaral.
• Orlistat: Ang napakalimitadong klinikal na data ay nagmumungkahi ng isang neutral na epekto sa mga marker ng turnover ng buto at BMD, ngunit ang mga pangmatagalang randomized na pag-aaral ay kulang sa lakas upang makagawa ng mga tiyak na konklusyon.

Mga klinikal na natuklasan at rekomendasyon

1. Pagsubaybay sa kalusugan ng buto: Para sa lahat ng pasyenteng nagpapasimula ng anti-obesity therapy, lalo na sa pangmatagalan, ang BMD at bone turnover marker (BTMs) ay dapat na regular na masuri.
2. Pag-optimize ng therapy: sa pagkakaroon ng panganib ng osteopenia at mga kadahilanan ng panganib para sa mga bali, ipinapayong isaalang-alang ang mga kumbinasyon ng mga antagonist ng ActRII na may mga incretin na gamot o magdagdag ng partikular na osteoprotective therapy (bisphosphonates, denosumab).
3. Karagdagang pananaliksik: Ang mga multicenter na klinikal na pagsubok ng hindi bababa sa 2-3 taon na tagal ay kinakailangan upang suriin ang mga epekto ng dalawahan at triple incretins, amylin analogues, at ActRII blocker sa tipping point at pangmatagalang BMD dynamics.

Nasa ibaba ang mga pangunahing komento at rekomendasyon mula sa mga may-akda ng pagsusuri:

• Prof. AD Anastassilakis (pangunahing may-akda):
  "Ang pagsubaybay sa mga parameter ng metabolismo ng buto at density ng mineral ng buto ay dapat na isang mahalagang bahagi ng mga programa sa pagbabawas ng timbang sa parmasyutiko. Inirerekomenda namin na suriin ng mga clinician ang BMD bago simulan ang therapy at ulitin ang pagtatasa nang hindi bababa sa taun-taon sa mga pasyenteng may mataas na panganib ng bali."

• Sinabi ni Assoc. Prof. EV Marinis:
  "Bagaman ang preclinical data sa dalawahan at triple incretin agonist ay mukhang napakalakas, kailangan namin ng mga pangmatagalang klinikal na pagsubok upang kumpirmahin ang kanilang kaligtasan para sa balangkas at upang maunawaan ang mga mekanismo ng pakikipag-ugnayan sa mga selula ng buto."

• Prof. KL Phillips:
  "Ang mga blocker ng ActRII ay kumakatawan sa isang rebolusyonaryong diskarte: sabay-sabay na binabawasan ang taba ng masa habang pinapanatili ang kalamnan at tissue ng buto. Sa aming mga eksperimento sa hayop, ang pagsasama-sama ng mga gamot na ito sa semaglutide ay nagdulot ng mga kahanga-hangang resulta - umaasa kaming makakita ng mga katulad na epekto sa klinika."

• Sinabi ni Assoc. Prof. MG Rakhman:
  "Ang kakulangan ng data sa setmelanotide at opioid receptor antagonist ay isang blind spot sa aming larawan. Hinihikayat namin ang mga kasamahan na magsagawa ng mga espesyal na pag-aaral upang matukoy kung makatuwirang isama ang mga gamot na ito sa mga therapeutic algorithm para sa mga pasyenteng nasa panganib ng osteopenia."

• Prof. PI Smirnov:
  "Mahalagang tandaan ang tungkol sa komprehensibong diskarte: ang pagbaba ng timbang ay epektibo lamang sa kumbinasyon ng pagsubaybay ng isang endocrinologist, nutrisyunista at espesyalista sa metabolismo ng buto. Sa ganitong paraan lamang natin mababawasan ang mga side effect at matiyak ang pangmatagalang kalusugan ng mga pasyente."

Kaya, sa kabila ng pangkalahatang neutral o bahagyang negatibong epekto ng karamihan sa mga bagong anti-obesity na gamot sa tissue ng buto, ang tamang pagpili at pagsubaybay sa kumbinasyon ay maaaring makabuluhang bawasan ang panganib ng mga komplikasyon ng skeletal sa mga napakataba na pasyente.