"Mga Nakatagong Antibiotic": Isang Bagong Klase ng Mga Antifungal Substance na Natagpuan sa isang Karaniwang Fungus

Ipinakita ng mga siyentipiko na kung hindi mo susuriin ang mga "hilaw" na extract ng mga microorganism sa kabuuan, ngunit paghiwalayin muna ang mga ito sa mga fraction at mabilis na i-filter ang mga kilalang molekula gamit ang mass spectra, pagkatapos ay magsisimulang lumabas ang mga nakatagong aktibong sangkap sa parehong mga sample. Ito ay kung paano sila nakatagpo ng coniotins - bihirang linear lipopeptibiotics mula sa fungus na Coniochaeta hoffmannii. Ang Coniotin A ay naging aktibo laban sa "apat na problema" mula sa listahan ng WHO: Candida auris, Candida albicans, Cryptococcus neoformans at Aspergillus fumigatus; bukod pa rito, ito ay tumama sa β-glucan ng cell wall, na nagiging sanhi ng cell upang "muling itayo" ang pader at maging mas mahina sa caspofungin. Ang gawain ay nai-publish sa Nature Communications.

Background

• Bakit kailangan ng lahat ng mga bagong antifungal? Sa klinika, mayroon talagang ilang pangunahing klase ng mga sistematikong ahente (azoles, polyenes, echinocandins; kamakailang idinagdag ang ibrexafungerp, rezafungin, atbp.), at ang paglaban ay lumalaki nang mas mabilis kaysa sa "chemistry" na may mga bagong target na lilitaw. Ang mga pagsusuri sa pipeline ay nagbibigay-diin: may pag-unlad, ngunit ang window ng pagkakataon ay makitid pa rin.
• Bakit Candida auris? Ito ay isang nosocomial yeast na may madalas na multidrug resistance, paglaganap sa ospital, at malubhang kinalabasan; Inuri ito ng WHO bilang isang kritikal na priyoridad kasama ng C. albicans, A. fumigatus, at C. neoformans. Partikular na binibigyang-diin ng mga alituntunin ng CDC ang pagsubok sa pagkamaramdamin at pagsubaybay sa paglaban.
• Ang problema ng echinocandins (caspofungin, atbp.). Sila ang "mainstay" ng invasive candidiasis therapy: hinaharangan nila ang synthesis ng β-1,3-D-glucan sa cell wall. Ngunit ang mga mutation ng FKS1 na nagpapababa ng sensitivity sa mga echinocandin ay lalong matatagpuan sa C. auris - samakatuwid ang interes sa mga molekula na "nagkakabit" sa pagkilos ng caspofungin o lumalampas sa mga mahihinang punto nito.
• Kung saan maaaring magmula ang mga bagong molecular skeleton. Sa kasaysayan, ang mga likas na produkto ng fungi at bacteria ang pangunahing pinagmumulan ng mga anti-infective chemotypes. Ngunit ang mga "crude" na extract ay madalas na kalat ng mga nangingibabaw na kilalang compound. Samakatuwid, umaasa ang mga modernong screen sa paunang fractionation at dereplication ayon sa LC-MS/MS at mga molecular network (GNPS, SNAP-MS) upang mabilis na i-filter ang "napakapamilyar" at mahuli ang mga bihirang metabolite.
• Sino ang mga peptaibiotics? Ang mga ito ay linear nonribosomal peptides na mayaman sa hindi pangkaraniwang amino acid na Aib, kadalasan sa fungi ng genus Trichoderma; ang klase ay kilala sa aktibidad ng lamad nito at paglaban sa proteolysis. Ang lipopeptaibiotics ay ang kanilang "fat-tailed" variety. Laban sa background na ito, ang pagtuklas ng mga coniotin sa Coniochaeta ay nagpapalawak ng heograpiya ng klase at nagbibigay ng bagong kemikal na "skeleton".
• Ano ang idinagdag ng kasalukuyang papel. Ipinakita ng mga may-akda na ang isang library ng mga prefractionated microbial extracts + mabilis na MS dereplication ay kapansin-pansing nadagdagan ang ani ng mga "talagang bago" na mga kandidato, at sa platform na ito ay naghiwalay sila ng coniotins A–D — lipopeptaibiotics na aktibo laban sa C. auris at iba pang clinically important fungi. Ang target ay cell wall β-glucan; ang epekto ay humahantong sa synergy sa caspofungin. Pareho itong bagong mekanismo (mas madalas na inilarawan ang aktibidad ng lamad para sa mga peptaibiotics) at isang praktikal na ideya para sa mga kumbinasyon kung saan ang mga echinocandins ay "lumubog".
• Bakit ang lahat ng ito sa pagsasanay. C. auris na may FKS mutations at biofilms ay nililimitahan na ang pagpili ng therapy; Ang mga bagong molekula na nakakasagabal sa arkitektura ng pader at nagpapahusay sa mga echinocandin ay isang magandang paraan upang mabawasan ang panganib ng pagkabigo sa paggamot at paglaban sa bypass.

Paano natagpuan ang "newbie".

Ang mga mananaliksik ay nagtipon ng isang library ng mga prefractionated extract mula sa bacteria at fungi at pinatakbo ang mga ito laban sa dalawang Candida species, C. auris at C. albicans. Ang diskarteng ito ay tumaas nang husto ang bilang ng mga hit kumpara sa mga crude extract at pinahintulutan ang mabilis na pag-dereplika ng mga kilalang klase (enniatins, surfactins, tunicamycins) mula sa MS/MS fingerprints, na tumutuon sa hindi alam na peak ng aktibidad mula sa Coniochaeta. Ginagabayan ng aktibidad ng mga fraction, ang koponan ay naghiwalay ng apat na magkakaugnay na molekula, coniotins A–D. Ang kanilang mga ninuno ay nakumpirma ng isang hybrid na PKS-NRPS cluster (~ 182 kb; 21 NRPS modules - eksaktong 21 amino acid residues ng peptide). Naglalaman ang cluster ng maraming hindi pangkaraniwang amino acid (hal., α-aminobutyric acid, Aib), na karaniwan para sa mga peptibiotic at nauugnay sa kanilang paglaban sa proteolysis.

Magkano ang "kumuha" ng fungus (MIC mula sa talahanayan)

Sa sensitivity tests (microbroth dilution), ang coniotin A ay nagpakita ng:

• C. auris (resistant clinical isolates): MIC 8 μg/mL sa tatlong strain; 4 μg/mL sa isa. Para sa paghahambing, ang caspofungin sa mga strain na ito: MIC 64 μg/mL, at fluconazole - >64 μg/mL.
• A. fumigatus (kabilang ang FluR): MIC 4 μg/mL; ang fluconazole ay hindi epektibo (>64 μg/mL) at ang caspofungin ay mahina (64 μg/mL).
• C. neoformans H99: MIC 4 μg/ml.

Ang isang hiwalay na kalamangan ay ang pagpili: sa mga erythrocytes ng tao, ang hemolysis ay nagsimula lamang sa> 256 μg / ml, na makabuluhang "mas higit pa" kaysa sa mga antas ng therapeutic para sa amphotericin B (8 μg / ml sa parehong pagsubok).

Paano ito gumagana

Ang Coniotin A ay hindi naiipon sa loob ng cell at tumama sa ibabaw:

• Nagbubuklod sa cell wall β-glucan (pull-down mass spectrometry),
• Pinipigilan ang β-1,3-glucanase na masira ang laminarin at pinipigilan ang pag-activate ng factor G (Glucatell® reagent),
• Nag-uudyok ito ng tugon sa pag-remodel ng pader (paglago ng chitin, thickened septa) at mga pagkagambala sa morphological na nakikita sa confocal at TEM na mga imahe.
  Bilang isang resulta, ang C. auris ay nagiging mas sensitibo sa caspofungin: sa isang checkerboard, ang kumbinasyon ay kapansin-pansing nagpapababa sa caspofungin MIC hanggang sa CLSI clinical threshold na 2 μg/mL para sa "malubhang" isolates.

Mayroon bang anumang mga live na modelo?

Oo, ngunit hindi pa sa mga mammal: sa isang modelong C. elegans, binawasan ng coniotin A (8 μg/ml) ang kolonisasyon ng C. albicans at pinalawig ang habang-buhay ng mga bulate na nahawaan ng multidrug-resistant C. auris kung ihahambing sa amphotericin B at control. Ito ay isang mabilis na "tech demo" ng potensyal; mammal ang susunod na hakbang.

Bakit ito mahalaga?

• Ang mga bagong klase ay agarang kailangan. Ang klinika ay mayroon lamang tatlong pangunahing grupo ng mga sistematikong antifungal sa arsenal nito; lumalago ang resistensya, at ang Candida auris ay isang kritikal na priyoridad sa listahan ng WHO. Samakatuwid, ang anumang "bagong balangkas" ng isang molekula na may ibang mekanismo ay katumbas ng timbang nito sa ginto.
• Ang plataporma ay isa ring kaloob ng diyos. Ang mismong diskarte — murang fractionation + mabilis na pag-screen at dereplication ng MS — ay nakakatulong na mahuli ang mga bihirang, "muffled" na metabolites na nawala laban sa background ng mga nangingibabaw na compound sa crude extract. Nasusukat ito para sa mga akademikong lab, hindi lang para sa malalaking screen ng pharma.
• Mga kumbinasyon sa mga echinocandin: Ang isang tumpak na pagtama sa ibabaw na β-glucan ay nag-anchor ng caspofungin sa target nito—isang lohikal na diskarte para madaig ang C. auris resistance.

Isang langaw sa pamahid at mga plano

Wala pang data sa mga mammal: kailangan nating suriin ang mga pharmacokinetics, toxicology, therapeutic window at pumili ng isang form (malamang na parenteral o topical, dahil sa pisikal na kimika ng molekula). Ang istraktura at pakikipag-ugnay sa β-glucan ay kailangang linawin sa antas ng NMR/crystallography, at ang "panganib ng paglaban" sa ilalim ng matagal na presyon ay kailangang suriin. Ngunit ngayon ang mga coniotin ay mukhang mga tunay na kandidato para sa preclinical na paggamit, at ang platform mismo ay isang ruta sa iba pang "nakatagong" natural na antifungal.

Pinagmulan: Chen X. et al. Coniontins, lipopetaibiotics na aktibo laban sa Candida auris na kinilala mula sa isang microbial natural product fractionation library. Nature Communications 16, 7337 (2025), na-publish noong Agosto 8, 2025. Mga eksperimento sa talahanayan ng MIC at pangunahing mekanismo sa pangunahing artikulo.