Mga Statin para sa Colorectal Cancer: Paano Pinipigilan ng mga 'Cholesterol' na Gamot ang Wnt/β-Catenin Pathway at Paliitin ang mga Tumor

Ipinakita ng mga mananaliksik na ang mga conventional statins (pangunahin ang simvastatin) ay pinipigilan ang pangunahing oncogenic na Wnt/β-catenin pathway sa mga modelo ng colorectal cancer, inililipat ang balanse ng SATB1/SATB2 na protina patungo sa isang hindi gaanong agresibong phenotype, at binabawasan ang tumor mass sa mga daga nang walang kapansin-pansin na mga side effect. Ang gawain ay nai-publish sa Oncotarget.

Background

• Bakit ang target ay ang Wnt/β-catenin pathway. Ang napakaraming karamihan ng mga CRC ay nailalarawan sa pamamagitan ng pag-activate ng Wnt signaling; sa higit sa ~80% ng mga kaso, may mga mutasyon sa APC, at mas madalas, CTNNB1 at iba pa. Ito ay Wnt na nag-trigger ng adenomatosis at sumusuporta sa malignant na paglaki, ngunit ang direktang pagharang nito ay kadalasang nagiging toxicity.
• Ang problema sa mga direktang Wnt inhibitor: Ang mga gamot sa klase ng PORCN inhibitor (hal., WNT974/LGK974) ay ipinakita sa mga preclinical at maagang klinikal na pag-aaral upang maging sanhi ng pagkawala ng buto, isa sa mga bottleneck para sa pangmatagalang therapy. Ito ay nagtutulak para sa mas malumanay, "hindi direktang" mga paraan upang patahimikin si Wnt.
• Bakit statins — ang lohika ng repositioning. Hinaharang ng mga statin ang mevalonate pathway (HMG-CoA reductase) at sa gayon ay binabawasan ang synthesis ng isoprenoids na kailangan para sa prenylation ng Ras/Rho at isang bilang ng mga oncogenic cascades; maraming data ang naipon sa mga "antioncogenic" na epekto ng mga statin sa mga selula at hayop. Ngunit ang mga klinikal na meta-analyses sa pangkalahatang panganib ng kanser ay nagbibigay ng hindi maliwanag na mga resulta - kailangan ang karagdagang gawaing mekanikal.
• Linkage sa "espesyal" na mga chromatin regulator. Sa CRC, ang mga protina ng SATB1 at SATB2 ay kumikilos sa magkasalungat na paraan: Ang SATB1 ay nauugnay sa pagsalakay at mas masahol na pagbabala, habang ang SATB2 ay nauugnay sa isang mas paborableng kurso at nagsisilbing diagnostic/prognostic marker. Kasabay nito, gumaganang intersect ang SATB1 sa β-catenin, na bumubuo ng isang "pagpapakain" na transcriptional loop. Ginagawa nitong kaakit-akit ang Wnt ↔ SATB1/SATB2 axis para sa interbensyon.
• Ano nga ba ang idinaragdag ng kasalukuyang papel? Ipinakita ng mga may-akda sa mga cell, 3D spheroid, at mice na binabawasan ng mga statin ang mga antas ng mga pangunahing Wnt pathway protein (kabilang ang β-catenin), habang pinipigilan ang SATB1 at inililipat ang phenotype sa isang hindi gaanong agresibo; ang epekto ay mababaligtad sa pamamagitan ng pagdaragdag ng mevalonate, na nagpapahiwatig ng isang sanhi ng papel para sa mevalonate pathway. Ang "indirect" na mekanismong anti-Wnt na ito ay eksakto kung ano ang kailangan, dahil sa mga limitasyon ng direktang Wnt inhibitors.

Ano ang ginawa nila?

Ang isang team mula sa India ay nagsagawa ng "multi-omic" na pagsusuri ng pagkilos ng mga statin sa isang colorectal cancer (CRC) na modelo: lipidomics + transcriptomics + proteomics sa mga cell line (HCT15, HCT116, HT29), 3D spheroids at in vivo na mga eksperimento sa mga daga. Ang pangunahing interes ay ang epekto sa Wnt/β-catenin pathway at ang nauugnay na chromatin regulators SATB1/SATB2. Para sa mga pagsubok sa cellular, pangunahing ginamit ang simvastatin (karaniwang 10 μM), sa mga eksperimento sa hayop - simvastatin at rosuvastatin.

Mga Pangunahing Resulta

• Ang Wnt signaling ay pinatahimik sa antas ng protina. Ang RNA-seq ay nagpapakita ng halos walang makabuluhang pagbabago sa Wnt core genes, ngunit ang proteomics ay nagpapakita ng pagbaba sa mga antas ng β-catenin, YAP, AXIN2, TCF4 at iba pang mga manlalaro, habang ang mga housekeeping protein (actin, GAPDH) ay hindi nagbabago. Ito ay tumuturo sa post-transcriptional na pagsugpo sa landas.
• SATB1 pababa, SATB2 pataas/walang makabuluhang pagbabago. Ang mga immunoblots ay nagpapakita ng pagbaba sa oncogenic SATB1 at isang trend patungo sa pagtaas ng SATB2, na naaayon sa isang "shift" mula sa isang mesenchymal patungo sa isang mas epithelial state (EMT → MET) sa 3D spheroids.
• Ang epekto ay talagang "tulad ng statin." Ang pagdaragdag ng mevalonate (bypasses sa HMG-CoA reductase block) ay nagpapanumbalik ng mga antas ng β-catenin at SATB1—isang malinaw na indikasyon na ang pangunahing aksyon ay sa pamamagitan ng mevalonate pathway.
• Sa mga buhay na modelo, ang mga tumor ay nabawasan. Sa NOD-SCID mice na may subcutaneously injected CRC cells, ang paggamot na may simvastatin o rosuvastatin ay nagresulta sa isang makabuluhang pagbawas sa tumor burden; kahanay, ang SATB1 ay nabawasan sa mga bukol. Napansin ng mga may-akda ang kawalan ng mga makabuluhang AE.

Bakit ito mahalaga?

Ang Wnt/β-catenin pathway ay ang "ignition" para sa adenomas at CRC progression, ngunit ang mga direktang inhibitor ng pathway core ay nakakalason/mahirap ipatupad. Ang mga statin, kilala na at murang mga gamot, ay mga kandidato para sa muling pagpoposisyon dito: hindi direktang tinatamaan ng mga ito ang Wnt, binabawasan ang SATB1 (na nauugnay sa isang mahinang pagbabala) at magkasamang bumubuo ng isang antitumor phenotype. Ito ay kasabay ng mga thesis ng pahayagan ng pahayagan tungkol sa potensyal ng mga statin bilang karagdagan sa umiiral na therapy at, potensyal, sa pangunahin/pangalawang mga estratehiya sa pag-iwas sa mga grupo ng panganib.

Mahahalagang detalye at caveat

• Preclinical pa rin ito. Pinag-uusapan natin ang tungkol sa mga modelo ng cell at mga daga; masyadong maaga para ilapat ang mga natuklasan sa mga pasyente. Ang mga random na klinikal na pagsubok na may kahalili at "mahirap" na kinalabasan ay kailangan.
• Dosis at pharmacology. Tinatalakay ng papel na ang in vitro na paghahambing ng 10 μM at sa vivo 40 mg/kg (para sa simvastatin) ay hindi direktang maililipat: ang metabolismo sa atay, pamamahagi at pagbubuklod ng protina ay binabawasan ang magagamit na konsentrasyon. Mahalaga itong isaalang-alang bago ang klinikal na pagsasalin.
• Hindi lahat ng statin ay pareho? Ang mga epekto ay ipinapakita para sa simvastatin at rosuvastatin; ang mga pagkakaiba sa loob ng klase ay posible (lipophility, tissue penetration). Ito ay isang hiwalay na gawain para sa hinaharap na pananaliksik.

Ano ang susunod?

Ang mga may-akda ay nagmumungkahi ng mga kumbinasyon ng pagsubok ng mga statin na may chemo-/target na therapy para sa CRC, pagpapatunay sa SATB1/SATB2 bilang mga marker ng tugon, at pagsubok kung ang epekto ng "anti-Wnt" ay napanatili sa mga pasyente na may iba't ibang mga mutational profile (APC, CTNNB1, atbp.). Kung ang mga signal ay nakumpirma, ang mga oncologist ay magkakaroon ng isang naa-access na tool upang mapahusay ang mga karaniwang regimen.

Pinagmulan: Tripathi S. et al. Ang mga statin ay nagpapakita ng potensyal na anti-tumor sa pamamagitan ng modulating Wnt/β-catenin signaling sa colorectal cancer. Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755