mRNA Medicine for the Heart: Mula sa Paglago ng Vessel After Heart Attack hanggang sa Genome Editing

Sa isang pagsusuri na inilathala sa Theranostics, ang mga Chinese at international cardiologist ay nagbuod ng mga kasalukuyang tagumpay at mga prospect para sa paggamit ng binagong mRNA therapy sa cardiology. Ang platform ng mRNA ay nagbibigay-daan para sa mabilis na paggawa ng mga naka-target na protina nang direkta sa ninanais na mga tisyu nang walang panganib ng pagsasama sa genome, na ginagawa itong isang perpektong tool para sa pagbabagong-buhay ng myocardial, pagpapababa ng kolesterol, paglaban sa fibrosis, at kahit na pag-edit ng genome.

1. Pagbawi pagkatapos ng atake sa puso

• mRNA-VEGF-A: Direktang pangangasiwa ng LNP-packaged mRNA encoding vascular endothelial growth factor A sa infarct zone sa mga daga at baboy ay nagdulot ng makabuluhang angiogenesis (paglago ng mga bagong capillary) at pinahusay na myocardial perfusion sa loob ng 7-14 na araw.
• Pagbawas ng infarct mass: Ang mga cardiomyocyte sa paligid ng peklat ay nagpakita ng nabawasan na apoptosis at tumaas na paglaganap, na nagreresulta sa 30-40% na pagbawas sa infarct area kumpara sa mga kontrol.

2. Paglaban sa atherosclerosis at hypercholesterolemia

• mRNA-PCSK9 inhibitors: Paggamit ng LNP-delivered mRNAs na gumagawa ng maliliit na antibodies o single-chain antibody fragment laban sa PCSK9 na binawasan ang plasma PCSK9 ng >85% at LDL-cholesterol ng 60–70% sa mga preclinical na modelo.
• Mga kalamangan kaysa sa mga monoclonal: Ang isang solong pangangasiwa ng mRNA formula ay nagpapanatili ng epekto ng higit sa 4 na linggo at inalis ang pangangailangan para sa mga mamahaling iniksyon tuwing 2-4 na linggo.

3. Paggamot at pag-iwas sa pagpalya ng puso

• Anti-fibrotic mRNA: Ang LNP-mRNA-FAP (fibroblastic active protein) sa myocardial infarction na mga modelo ng mouse ay pinigilan ang pag-activate ng cardiac fibroblast, pinabagal ang pagbuo ng scar tissue.
• mRNA-microRNA (miR-499): Ang pag-encode ng mRNA sa miR-499 ay binawasan ang cardiomyocyte apoptosis at na-activate ang mga oxidative phosphorylation pathway, na makabuluhang nagpabuti ng cardiac contractility at kaligtasan ng mga hayop.

4. Genomic na pag-edit para sa pangmatagalang pagwawasto

• VERVE-101: Ito ay isang LNP-packaged CRISPR/Cas base (adenine editor) laban sa PCSK9 sa atay. Sa preclinical primates, ang isang pagbubuhos ay nagresulta sa >90% PCSK9 gene editing at 70% na pagbawas sa LDL cholesterol, na may mga epektong tumatagal ng hindi bababa sa 6 na buwan.
• Kaligtasan: Walang naobserbahang makabuluhang off-target na mutations o systemic toxic reactions, na nagpapahiwatig ng higit na katumpakan ng base-editing mRNA formula.

Mga teknikal na subtleties

• Pag-optimize ng mRNA: Ang paggamit ng pseudouridine at acetyl-5-methylcytidine ay nagpapataas ng katatagan at nagpapababa ng immunogenicity; Ang pagsasaayos ng 5'-caps at UTR ay nagpapahusay sa pagsasalin.
• Mga carrier: Lipid nanoparticle na may pinakamainam na ratio ng ionic lipids, phospholipids at PEG lipids ay nagbibigay ng mataas na kahusayan sa paghahatid sa cardiomyocytes o atay.
• Pagkontrol sa dosis at timing ng pagpapahayag: Ang mga gamot sa mRNA ay gumagawa ng "pagsabog" ng pagpapahayag sa loob ng 48-72 na oras, pagkatapos ay mabilis na bumababa ang mga antas ng protina, na binabawasan ang mga panganib ng pangmatagalang pagbabago sa mga selula.

Mga komento ng mga may-akda

"Ang therapy ng mRNA ay nagbubukas ng isang buong bagong antas ng katumpakan at kakayahang umangkop sa cardiology, mula sa muling pagbubukas ng mga daluyan ng dugo hanggang sa pag-edit ng mga gene," sabi ni Dr. Fanli Peng, senior author ng review.

"Ang mga pangunahing hamon ay ang pagtiyak ng napapanatiling at ligtas na paghahatid ng mga paulit-ulit na dosis, pati na rin ang pagpapataas ng produksyon sa mga pamantayan ng GMP," dagdag ng co-author na si Prof. Yun Zhang.

Mga prospect para sa klinikal na pagsasalin

• Mga klinikal na pagsubok: Ang mga pagsubok sa Phase I/II ay nakaplano na para sa mRNA-VEGF-A sa refractory heart failure at para sa LNP-mRNA-PCSK9 sa hypercholesterolemia.
• Mga diskarte sa kumbinasyon: Posibilidad na pagsamahin ang mRNA therapy sa tradisyonal na maliliit na molekula na gamot o stem cell para sa mga synergistic na epekto.
• Personalized na Gamot: Mabilis na Pag-aayos ng Mga Pagkakasunud-sunod ng Pag-cod ng mRNA sa Mga Genetic Profile ng Indibidwal na Pasyente.

Nangangako ang platform ng MRNA na maging isang unibersal na "constructor" sa cardiology, na nagpapahintulot sa parehong mga pangunahing teknolohiya na lutasin ang isang malawak na hanay ng mga sakit sa cardiovascular - mula sa angiogenesis hanggang sa regulated genomic editing.