Natukoy ang protina na responsable para sa genetic inflammatory disease

Natuklasan ng isang pangkat ng mga mananaliksik na pinamumunuan ni Dr. Hirotsugu Oda mula sa CECAD Cluster of Excellence for Aging Research sa Unibersidad ng Cologne ang papel na ginagampanan ng isang partikular na protina complex sa ilang uri ng immune dysregulation. Ang resultang ito ay maaaring humantong sa pagbuo ng mga bagong therapeutic approach na naglalayong bawasan ang autoinflation at "ibalik" ang immune system ng mga pasyenteng dumaranas ng genetic dysfunction ng protein complex na ito.

Ang pag-aaral, "Biallelic human SHARPIN loss of function induces autoinflammation and immunodeficiency," ay na-publish sa journal Nature Immunology.

Ang linear ubiquitin-assembling complex (LUBAC), na binubuo ng mga protina na HOIP, HOIL-1, at SHARPIN, ay matagal nang kinikilala para sa kritikal na papel nito sa pagpapanatili ng immune homeostasis. Ang mga nakaraang pag-aaral sa mga daga ay nagpakita ng malubhang kahihinatnan ng pagkawala ng SHARPIN, na humahantong sa malubhang dermatitis dahil sa labis na pagkamatay ng selula ng balat. Gayunpaman, ang mga partikular na kahihinatnan sa kalusugan ng kakulangan ng SHARPIN sa mga tao ay nanatiling hindi malinaw.

Ang pangkat ng pananaliksik ay nag-ulat sa unang pagkakataon ng dalawang tao na may kakulangan sa SHARPIN na nagpapakita ng mga sintomas ng autoinflation at immunodeficiency, ngunit sa hindi inaasahang pagkakataon ay hindi nagpapakita ng mga problema sa dermatological tulad ng ginawa nila sa mga daga.

Sa karagdagang pagsisiyasat, ang mga indibidwal na ito ay natagpuang may kapansanan sa canonical NF-κB na tugon, isang mahalagang daanan ng pagtugon sa immune. Nagkaroon din sila ng mas mataas na pagkamaramdamin sa cell death na dulot ng mga miyembro ng tumor necrosis factor (TNF) superfamily. Ang paggamot sa isang pasyenteng kulang sa SHARPIN na may anti-TNF therapy, na partikular na pumipigil sa pagkamatay ng cell na dulot ng TNF, ay nagresulta sa kumpletong paglutas ng autoinflation sa antas ng cellular at sa klinikal na presentasyon.

Ang pag-aaral ay nagpapakita na ang labis at hindi nakokontrol na pagkamatay ng cell ay gumaganap ng isang kritikal na papel sa mga genetic na nagpapaalab na sakit ng tao. Ang koponan ni Oda ay nagdagdag ng kakulangan sa SHARPIN bilang isang bagong miyembro ng isang pangkat ng genetic human inflammatory disease na iminumungkahi nilang tawaging "inborn errors of cell death."

Proteksyon laban sa immune dysregulation Ang pag-aaral ay pinasimulan sa laboratoryo ni Dr. Dan Kastner sa National Institutes of Health (NIH) sa Estados Unidos. Ang mga siyentipiko doon ay nagkaroon ng pagkakataon na obserbahan ang isang pasyente na may simula ng pagkabata ng hindi maipaliwanag na mga yugto ng lagnat, arthritis, colitis, at immune deficiency.

Pagkatapos makakuha ng kaalamang pahintulot, nagsagawa sila ng exome sequencing sa pasyente at sa mga miyembro ng kanyang pamilya at nalaman na ang pasyente ay may mapangwasak na genetic variant sa SHARPIN gene na humantong sa hindi matukoy na antas ng protina ng SHARPIN. Nalaman din nila na ang mga selula ng pasyente ay nagpakita ng mas mataas na posibilidad na mamatay sa parehong mga kulturang selula at sa mga biopsy ng pasyente.

Ang kakulangan ng SHARPIN sa mga tao ay nagdudulot ng autoinflammation at liver glycogenosis. Pinagmulan: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

Nalaman din ng team na ang pagbuo ng mga lymphoid germinal center - mga espesyal na microstructure sa adenoids na kritikal para sa pagkahinog ng mga B cell ng ating immune system at, samakatuwid, para sa produksyon ng antibody - ay makabuluhang nabawasan dahil sa tumaas na pagkamatay ng B cell. Ipinapaliwanag ng mga natuklasang ito ang immunodeficiency ng mga pasyente at binibigyang-diin ang mahalagang papel ng LUBAC sa pagpapanatili ng immune homeostasis sa mga tao.

"Ang aming pag-aaral ay nagha-highlight sa kritikal na kahalagahan ng LUBAC sa pagprotekta laban sa immune dysregulation. Sa pamamagitan ng elucidating ng mga molekular na mekanismo na pinagbabatayan ng LUBAC deficiency, binibigyang daan namin ang mga bagong therapeutic na estratehiya na naglalayong ibalik ang immune homeostasis," sabi ni Oda, nangungunang may-akda ng pag-aaral.

Idinagdag niya: "Ang isa sa mga pasyente na may kakulangan sa SHARPIN ay naka-wheelchair-bound sa loob ng maraming taon bago namin siya unang nakita. Ang kanyang mga bukung-bukong ay inflamed at ito ay masyadong masakit sa paglalakad. Ang genetic diagnosis ay nagpapahintulot sa amin na i-target ang tamang molecular pathway na pinagbabatayan ng kanyang mga kondisyon."

Mula nang magsimulang tumanggap ang pasyente ng anti-TNF therapy, siya ay walang sintomas sa loob ng halos pitong taon. "Bilang isang clinician at scientist, ako ay nalulugod na magkaroon ng pagkakataon na magkaroon ng positibong epekto sa buhay ng isang pasyente sa pamamagitan ng aming pananaliksik," pagtatapos ni Oda.