Natukoy ang protina na responsable para sa genetic inflammatory disease
Huling nasuri: 14.06.2024
Ang lahat ng nilalaman ng iLive ay medikal na nasuri o naka-check ang katotohanan upang masiguro ang mas tumpak na katumpakan hangga't maaari.
Mayroon kaming mahigpit na mga panuntunan sa pag-uukulan at nag-uugnay lamang sa mga kagalang-galang na mga site ng media, mga institusyong pang-akademikong pananaliksik at, hangga't maaari, ang mga pag-aaral ng medikal na pag-aaral. Tandaan na ang mga numero sa panaklong ([1], [2], atbp) ay maaaring i-click na mga link sa mga pag-aaral na ito.
Kung sa tingin mo na ang alinman sa aming nilalaman ay hindi tumpak, hindi napapanahon, o kung hindi pinag-uusapan, mangyaring piliin ito at pindutin ang Ctrl + Enter.
Natuklasan ng isang pangkat ng mga mananaliksik na pinamumunuan ni Dr. Hirotsugu Oda mula sa CECAD Cluster of Excellence for Aging Research sa University of Cologne ang papel na ginagampanan ng isang partikular na protina complex sa ilang anyo ng immune dysregulation. Ang resultang ito ay maaaring humantong sa pagbuo ng mga bagong therapeutic approach na naglalayong bawasan ang autoinflation at "ibalik" ang immune system ng mga pasyenteng dumaranas ng genetic dysfunction ng protein complex na ito.
Ang pag-aaral na “Biallelic human SHARPIN loss of function induces autoinflammation and immunodeficiency” ay nai-publish sa Nature Immunology.
Ang linear ubiquitin-assembling complex (LUBAC), na binubuo ng mga protina na HOIP, HOIL-1, at SHARPIN, ay matagal nang kinikilala para sa kritikal na papel nito sa pagpapanatili ng immune homeostasis. Ang mga nakaraang pag-aaral sa mga daga ay nagpakita ng malubhang kahihinatnan ng pagkawala ng SHARPIN, na humahantong sa malubhang dermatitis dahil sa labis na pagkamatay ng selula ng balat. Gayunpaman, ang mga partikular na kahihinatnan ng kakulangan ng SHARPIN sa kalusugan ng tao ay nanatiling hindi malinaw.
Ang research team ay nag-uulat sa unang pagkakataon ng dalawang tao na may kakulangan sa SHARPIN na nagpapakita ng mga sintomas ng autoinflation at immunodeficiency, ngunit sa hindi inaasahang pagkakataon ay hindi nagpapakita ng mga problema sa dermatological, gaya ng nakikita sa mga daga.
Sa karagdagang pagsisiyasat, ang mga indibidwal na ito ay natagpuang may kapansanan sa canonical NF-κB na tugon, isang landas na mahalaga para sa immune response. Nagkaroon din sila ng mas mataas na sensitivity sa cell death na dulot ng mga miyembro ng tumor necrosis factor (TNF) superfamily. Ang paggamot sa isa sa mga pasyenteng may kakulangan sa SHARPIN gamit ang anti-TNF therapy, na partikular na pumipigil sa pagkamatay ng cell na dulot ng TNF, ay nagresulta sa kumpletong paglutas ng autoinflation sa antas ng cellular at sa klinikal na presentasyon.
Ipinapakita ng pananaliksik na ang labis at hindi nakokontrol na pagkamatay ng cell ay gumaganap ng isang kritikal na papel sa mga genetic inflammatory disease ng tao. Ang koponan ni Oda ay nagdagdag ng kakulangan sa SHARPIN bilang isang bagong miyembro ng isang pangkat ng genetic human inflammatory disease na iminumungkahi nilang tawaging "inborn errors of cell death."
Proteksyon mula sa Immune Dysregulation Ang pag-aaral ay pinasimulan sa laboratoryo ni Dr. Dan Kastner sa National Institutes of Health (NIH) sa United States. Napagmasdan ng mga siyentipiko doon ang isang pasyente na may simula ng pagkabata ng hindi maipaliwanag na mga yugto ng lagnat, arthritis, colitis at immunodeficiency.
Pagkatapos makakuha ng may alam na pahintulot, nagsagawa sila ng exome sequencing sa pasyente at sa kanyang pamilya at natuklasan na ang pasyente ay may nakakagambalang genetic variant sa SHARPIN gene na humahantong sa hindi matukoy na antas ng protina ng SHARPIN. Nalaman din nila na ang mga selula ng pasyente ay nagpakita ng mas mataas na posibilidad na mamatay sa parehong mga kultural na selula at mga biopsy ng pasyente.
Ang kakulangan sa SHARPIN sa mga tao ay nagdudulot ng autoinflammation at liver glycogenosis. Pinagmulan: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w
Natuklasan din ng team na ang pagbuo ng mga lymphoid germinal center - mga espesyal na microstructure sa adenoids na kritikal para sa pagkahinog ng mga B cell ng ating immune system at samakatuwid ay ang paggawa ng mga antibodies - ay makabuluhang nabawasan dahil sa tumaas na pagkamatay ng B cell. Ipinapaliwanag ng mga resultang ito ang immunodeficiency sa mga pasyente at binibigyang-diin ang mahalagang papel ng LUBAC sa pagpapanatili ng immune homeostasis sa mga tao.
“Ang aming pag-aaral ay nagha-highlight sa kritikal na kahalagahan ng LUBAC sa pagprotekta laban sa immune dysregulation. Sa pamamagitan ng pagpapaliwanag sa mga mekanismo ng molekular na pinagbabatayan ng kakulangan sa LUBAC, binibigyang daan namin ang mga bagong therapeutic strategies na naglalayong ibalik ang immune homeostasis," sabi ni Oda, nangungunang may-akda ng pag-aaral.
Idinagdag niya: "Ang isa sa mga pasyente na may kakulangan sa SHARPIN ay umaasa sa wheelchair sa loob ng maraming taon bago namin siya unang nakita. Masakit ang kanyang mga bukung-bukong at napakasakit na maglakad. Ang genetic diagnosis ay nagbigay-daan sa amin na i-target ang tamang molecular pathway na pinagbabatayan ng kanyang mga kondisyon."
Mula nang magsimulang tumanggap ng anti-TNF therapy ang pasyente, halos pitong taon na siyang walang sintomas. “Bilang isang clinician at scientist, nalulugod ako na magkaroon ng pagkakataon na magkaroon ng positibong epekto sa buhay ng isang pasyente sa pamamagitan ng aming pananaliksik,” pagtatapos ni Oda.