Hinaharangan ng bagong diskarte ang adaptasyon ng selula ng kanser at dinodoble ang bisa ng chemotherapy

Sa isang ganap na bagong diskarte sa paggamot sa kanser, ang mga biomedical engineer mula sa Northwestern University ay nadoble ang bisa ng chemotherapy sa isang eksperimento sa hayop.

Sa halip na direktang atakehin ang kanser, pinipigilan ng natatanging diskarte na ito ang pag-unlad ng mga selula ng kanser upang maging lumalaban sa mga paggamot - na ginagawang mas madaling kapitan ang sakit sa mga kasalukuyang gamot. Hindi lamang halos natanggal ng diskarteng ito ang sakit sa mga kultura ng cell, makabuluhang napabuti din nito ang pagiging epektibo ng chemotherapy sa mga modelo ng mouse ng ovarian cancer.

Ang pag-aaral ay nai-publish sa journal Proceedings of the National Academy of Sciences.

"Ang mga selula ng kanser ay mahusay na mga adaptor," sabi ni Vadim Backman ng Northwestern University, na nanguna sa pag-aaral. "Maaari silang umangkop sa halos anumang bagay. Una, natututo sila kung paano iwasan ang immune system. Pagkatapos ay natutunan nila kung paano labanan ang chemotherapy, immunotherapy, at radiation. Kapag naging resistant sila sa mga paggamot na ito, mas mabubuhay sila at magkakaroon ng mga bagong mutasyon. Hindi namin gustong patayin nang direkta ang mga selula ng kanser. Gusto naming alisin ang kanilang superpower — ang kanilang likas na kakayahang umangkop, magbago, at umiwas."

Si Backman ay ang Sachs Family Professor ng Biomedical Engineering at Medicine sa McCormick School of Engineering ng Northwestern University, kung saan pinamunuan niya ang Center for Physical Genomics and Engineering. Miyembro rin siya ng Robert H. Leury Comprehensive Cancer Center, Institute for the Chemistry of Life Processes, at International Nanoscience Institute.

Ang Chromatin ay ang susi sa kaligtasan ng kanser

Ang kanser ay may maraming natatanging katangian, ngunit isang katangian ang pinagbabatayan ng lahat: ang walang humpay nitong kakayahang mabuhay. Kahit na ang immune system at ang mga agresibong medikal na paggamot ay umatake sa isang tumor, ang kanser ay maaaring lumiit o mabagal sa paglaki, ngunit ito ay bihirang ganap na mawala. Bagama't ang genetic mutations ay nag-aambag sa paglaban, ang mga mutasyon ay nangyayari masyadong mabagal upang isaalang-alang ang mabilis na pagtugon ng mga selula ng kanser sa stress.

Sa isang serye ng mga pag-aaral, natuklasan ng koponan ng Backman ang isang pangunahing mekanismo na nagpapaliwanag sa kakayahang ito. Tinutukoy ng kumplikadong organisasyon ng genetic material na tinatawag na chromatin ang kakayahan ng cancer na umangkop at makaligtas kahit na ang pinakamakapangyarihang gamot.

Tinutukoy ng Chromatin, isang pangkat ng mga macromolecule kasama ang DNA, RNA, at mga protina, kung aling mga gene ang pinipigilan at kung alin ang ipinahayag. Upang i-pack ang dalawang metro ng DNA na bumubuo sa genome sa isang espasyo na isang daan lamang ng isang milimetro sa loob ng nucleus ng cell, ang chromatin ay sobrang siksik.

Sa pamamagitan ng pagsasama-sama ng imaging, modeling, system analysis, at in vivo experiments, natuklasan ng team ni Backman na hindi lang kinokontrol ng 3D architecture ng package na ito kung aling mga gene ang ina-activate at kung paano tumutugon ang mga cell sa stress, ngunit nagbibigay-daan din sa mga cell na pisikal na mag-encode ng isang "memory" ng mga pattern ng transcription ng gene sa geometry ng package mismo.

Ang three-dimensional na pag-aayos ng genome ay gumaganap bilang isang self-learning system, katulad ng isang machine learning algorithm. Habang ito ay "natututo," ang kaayusan na ito ay patuloy na inaayos sa libu-libong nanoscopic chromatin packing domain. Ang bawat domain ay nag-iimbak ng isang piraso ng transcriptional memory ng cell, na tumutukoy kung paano gumagana ang cell.

Reprogramming Chromatin upang Pahusayin ang Chemotherapy

Sa bagong pag-aaral, si Backman at ang kanyang mga kasamahan ay bumuo ng isang computational model na gumagamit ng mga pisikal na prinsipyo upang suriin kung paano nakakaapekto ang chromatin packing sa posibilidad ng cancer cell na makaligtas sa chemotherapy. Sa pamamagitan ng paglalapat ng modelo sa iba't ibang uri ng mga selula ng kanser at mga klase ng mga gamot sa chemotherapy, nalaman ng pangkat na tumpak nitong mahulaan ang kaligtasan ng cell—kahit bago magsimula ang paggamot.

Dahil ang chromatin packaging ay kritikal para sa kaligtasan ng selula ng kanser, tinanong ng mga siyentipiko ang kanilang sarili: ano ang mangyayari kung binago ang arkitektura ng packaging? Sa halip na lumikha ng mga bagong gamot, nag-screen sila ng daan-daang mga umiiral na gamot upang makahanap ng mga kandidato na maaaring baguhin ang pisikal na kapaligiran sa loob ng cell nuclei at makaimpluwensya sa chromatin packaging.

Sa huli, pinili ng team ang celecoxib, isang inaprubahan ng FDA na anti-inflammatory na gamot na ginagamit na sa paggamot sa arthritis at cardiovascular disease at na, bilang side effect, ay nagbabago sa packaging ng chromatin.

Mga resultang pang-eksperimento

Sa pamamagitan ng pagsasama ng celecoxib sa karaniwang chemotherapy, nakita ng mga mananaliksik ang isang makabuluhang pagtaas sa bilang ng mga selula ng kanser na namatay.

Sa mga modelo ng mouse ng ovarian cancer, ang kumbinasyon ng paclitaxel (isang karaniwang chemotherapy na gamot) at celecoxib ay nagbawas sa rate ng adaptasyon ng selula ng kanser at pinahusay na pagsugpo sa paglaki ng tumor, na nalampasan ang epekto ng paclitaxel lamang.

"Kapag gumamit kami ng isang mababang dosis ng chemotherapy, ang mga tumor ay patuloy na lumalaki. Ngunit sa sandaling nagdagdag kami ng kandidatong TPR (transcriptional plasticity regulator) sa chemotherapy, nakita namin ang mas makabuluhang pagpigil sa paglago. Dinoble nito ang bisa," sabi ni Backman.

Mga Posibleng Prospect

Ang diskarte na ito ay maaaring magpapahintulot sa mga doktor na gumamit ng mas mababang dosis ng chemotherapy, na binabawasan ang malalang epekto. Ito ay makabuluhang mapapabuti ang kaginhawaan ng pasyente at ang kanilang karanasan sa paggamot sa kanser.

Naniniwala si Backman na ang reprogramming chromatin ay maaaring maging susi sa paggamot sa iba pang mga kumplikadong sakit, kabilang ang mga sakit sa cardiovascular at neurodegenerative.