Paano 'Natuto' ang mga Immune System ng mga Bata na Kilalanin ang Strep A—at Ano ang Ibig Sabihin nito para sa isang Bakuna sa Hinaharap

Ang Streptococcus pyogenes - ang nabanggit na Group A streptococcus - ay tila isang hindi nakakapinsalang kasama sa sipon, ngunit ito ay responsable para sa tonsilitis, impetigo (pyoderma), scarlet fever at, sa malalang kaso, rheumatic heart disease. Ito ay nauugnay sa halos kalahating milyong pagkamatay bawat taon, na ang pangunahing pasanin ay bumabagsak sa mga bansang mababa at nasa gitna ang kita. Ang isang bakuna ay maaaring radikal na magbago ng larawan, ngunit mayroong isang pangunahing tanong sa daan: anong mga likas na depensa ang nabubuo sa mga tao, at ano ang "tina-target" ng mga bakterya?

Sinagot ng isang pangkat ng mga mananaliksik sa Gambia ang tanong na ito sa pinaka "live" na paraan na posible: inobserbahan nila ang mga pamilya sa loob ng isang taon, regular na kumukuha ng mga pamunas sa lalamunan at balat, pati na rin ang mga pagsusuri sa dugo - mula sa mga bagong silang hanggang sa mga matatanda. Ang resulta ay isang bihirang "pelikula" sa detalye tungkol sa kung paano nabubuo ang humoral immunity (antibodies) sa mga tao habang nakikipag-ugnayan sila sa bacteria, at kung aling mga antibodies ang nauugnay sa tunay na proteksyon laban sa mga bagong yugto ng impeksyon. Ang pag-aaral ay na-publish sa journal Nature Medicine.

Ano nga ba ang pinag-aralan?

Ang mga siyentipiko ay tumingin sa mga antibodies sa dalawang klase ng mga target na bacterial:

1. Ang mga conserved antigens ay mga rehiyon na karaniwan sa maraming mga strain:

• SLO (streptolysin O): isang lason na sumisira sa mga selula ng dugo.
• SpyCEP: Isang enzyme na "pumuputol" ng mga molekula ng senyas (gaya ng IL-8), na pumipigil sa mga immune cell na dumating sa lugar ng impeksyon.
• SpyAD: Isang multi-tasking na protina na mahalaga para sa bacterial attachment at division.
• GAC: pangkat ng carbohydrate sa ibabaw ng streptococcus.

Dagdag pa, ang DNaseB ay sinusukat, madalas bilang isang "beacon" ng kamakailang pakikipag-ugnay sa bakterya.

2. Ang M protein ay ang pinaka "immunogenic" sa ibabaw ng S. pyogenes. Ang dulo nito ay lubhang nag-iiba mula sa pilay hanggang sa pilay (mayroong daan-daang mga ito, kaya ang "mga uri ng emm"). Ang mga antibodies dito ay kadalasang partikular sa uri: natamaan nila ang "kanilang" uri nang napakahusay, ngunit mas malala sa iba.

Kasabay nito, ang mga pagsusuri sa pagganap ay isinagawa: ang serum na may mataas na antas ng mga antibodies na ito ay talagang gumagawa ng isang bagay - harangan ang lason, makagambala sa enzyme, tulungan ang mga immune cell na "kumain" ng bakterya.

Disenyo: mula sa maternity hospital hanggang sa bakuran

• Mother-infant cohort (94 na pares): maternal at cord blood sa kapanganakan, pagkatapos ay ilang puntos sa unang taon ng buhay ng bata.
• Mga Sambahayan (SpyCATS): 442 tao sa 44 na pamilya, buwanang pagbisita at hindi nakaiskedyul na pagbisita para sa mga sintomas. Higit sa 13 buwan: 108 episodes ng sakit (karamihan ay pyoderma) at 90 episodes ng carriage (bacteria present, walang sintomas).

Ito ay mahalaga: sa Gambia, ang pyoderma at karwahe ay hindi karaniwan, ang mga bata ay madalas na nakikipag-ugnayan sa iba't ibang mga strain nang maaga.

Ang pinaka-kawili-wili - punto sa punto

1) Ang maternal antibodies ay naroroon... at mabilis na nawawala

Sa pamamagitan ng inunan, ang mga sanggol ay tumatanggap ng medyo disenteng antas ng IgG hanggang SLO/SpyAD/SpyCEP (mas masahol pa — sa carbohydrate GAC). Ngunit sa mga unang buwan, bumababa ang mga antibodies na ito. Sa pamamagitan ng 9-11 na buwan, humigit-kumulang sa bawat ikaapat na bata (23%) ay nakakaranas ng serological na "paglukso" - isang tiyak na tanda ng kanilang unang pakikipag-ugnay sa bakterya at ang simula ng pagbuo ng kanilang sariling proteksyon.

2) Ang mga antibody surges ay pinakamalakas sa mga batang <2 taong gulang

At ito ay pagkatapos ng anumang mga kaganapan: tonsilitis, pyoderma at kahit asymptomatic carriage - kapwa sa pharynx at sa balat. Ito ay lohikal: mas mababa ang "base" na bar, mas mataas ang "wave" pagkatapos matugunan ang antigen.

3) Pangunahing paghahanap: Ang mataas na antas ng mga antibodies sa SLO, SpyAD at SpyCEP ay nauugnay sa mas mababang panganib ng mga bagong kaganapan

Maingat na ipinakita ng mga may-akda na kung ang antas ng IgG sa tatlong konserbatibong antigen na ito ay mas mataas sa isang tiyak na limitasyon, mas mababa ang pagkakataong lalabas ang isang episode na nakumpirma sa kultura (sakit o karwahe) sa mga darating na linggo. At nagpatuloy ang epekto kahit na isinasaalang-alang natin ang edad, kasarian, laki ng pamilya at… mga antas ng antibodies sa M-protein.

Pagsasalin sa tao: ang mga antibodies sa mga karaniwang target para sa mga strain ay hindi lamang isang magandang graph. Talagang konektado sila sa praktikal na proteksyon.

Bukod dito, kung ang ilan sa mga antibodies na ito ay mataas nang sabay-sabay, ang proteksyon ay mukhang mas malakas - tulad ng mga layer ng baluti.

4) Talaga bang "gumagana" ang mga antibodies na ito?

Oo. Kung saan mas mataas ang "nagbubuklod" na IgG:

• ang serum ay mas mahusay sa pagsugpo sa hemolysis mula sa lason ng SLO,
• mas malakas na nakagambala sa kakayahan ng SpyCEP enzyme na "i-cut" ang IL-8,
• makabuluhang tumaas ang opsoniphagocytosis (mga immune cell na mas madaling "naka-package" na mga target) - parehong may mga particle at may buong emm1 bacteria.

5) Paano ang mga antibodies sa M-protein?

Lumalaki din sila pagkatapos ng mga kaganapan - ngunit, tulad ng inaasahan, mas malakas sa "kanilang" uri (homologous), mas mahina sa "mga kamag-anak" sa loob ng kumpol, at halos hindi sa "mga dayuhan." Ang mas mataas na "cluster-relevant" na antibodies sa M protein ay nauugnay din sa pagbaba ng panganib. Ngunit - at ito ay mahalaga - kahit na isinasaalang-alang ang anti-M, ang koneksyon ng proteksyon sa mga antibodies sa SLO/SpyAD/SpyCEP ay nanatiling independyente.

Bakit Ito ay Isang Malaking Hakbang para sa Bakuna

Mayroong dalawang pangunahing estratehiya:

• Mga multivalent na bakuna sa ibabaw ng M protein: magbigay ng "cocktail" ng mga pinakakaraniwang uri ng emm at umaasa para sa cross-protection sa loob ng "cluster". Ang problema ay na sa mga bansang tulad ng Gambia, ang mga strain ay lubhang magkakaibang, at ito ay mahirap na makakuha ng "sa tuktok".
• Mga bakuna para sa konserbatibong antigens (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC, atbp.): ayon sa teorya ay isang "malawak na payong" laban sa maraming mga strain.

Ang bagong bagay ng pag-aaral na ito ay na ito ay ipinakita sa totoong buhay: ang mataas na antas ng mga antibodies sa SLO/SpyAD/SpyCEP ay tungkol sa proteksyon. Hindi lamang sa mga daga at sa isang test tube. Isa itong seryosong argumento na pabor sa pagsasama ng mga target na ito sa mga bakuna ng kandidato, lalo na para sa mga rehiyong may motley na "zoo" ng mga uri ng emm.

Kailan magpabakuna?

Ang data ay nagmumungkahi ng dalawang senaryo:

• Maaga: sa pamamagitan ng 11 buwan, ang isang makabuluhang proporsyon ng mga bata ay naging pamilyar na sa streptococcus, at sa 2 taon, mayroong isang malakas na "tuning" ng immune system. Maaaring maharang ng maagang pagbabakuna ang pangunahin at paulit-ulit na mga yugto na maaaring "pangunahing" mapanganib na mga kahihinatnan ng autoimmune (rayuma).
• At sa ibang pagkakataon ito ay kapaki-pakinabang: kahit na ang mga tinedyer at matatanda ay hindi lahat ay may mga antibodies sa mga konserbatibong antigens "sa antas", kaya ang booster effect ng bakuna ay hindi rin kalabisan.

Ang tumpak na diskarte na tukoy sa edad ay dapat matukoy ng mga klinikal na pagsubok at pagmomolde ng bigat ng sakit.

Paano naman ang pyoderma versus tonsilitis?

Nakita ng mga mananaliksik ang pinakamalakas na proteksiyon na signal para sa karwahe sa pharynx. Para sa mga yugto ng balat, ang kontribusyon ng kapaligiran (microtraumas ng balat, kalinisan, init/halumigmig) ay maaaring "ipagsigawan" ang papel ng mga antibodies. Mahalaga ito para sa pagpaplano ng pagsubok: ang mga endpoint ay pharyngitis at pyoderma, ngunit hindi dapat asahan ang parehong epekto.

Limitasyon para hindi mag-overestimate

• Ang kultura ay hindi gaanong sensitibo kaysa sa PCR: ang ilang mga yugto ay maaaring napalampas.
• Ang isang buwanang agwat ng mga pagbisita ay hindi nakakakuha ng maikling pagsabog ng karwahe.
• Ang mga pagsubok para sa ilang M-peptides ay may limitadong pagtitiyak (ang mga may-akda ay nagsagawa ng mga sensitibong pagsusuri upang isaalang-alang ito).
• Walang sapat na kapangyarihan upang paghiwalayin ang "mga limitasyon ng proteksyon" para sa sakit at estado ng carrier.

Gayunpaman, ang mga natuklasan ay matatag dahil:

• ang pagsusuri ay isinagawa sa maraming punto sa buong taon,
• ginamit ang mga functional na pagsubok (hindi lamang "Indiax antibodies"),
• Ang edad, kasarian, laki ng pamilya at mga antas ng anti-M ay isinasaalang-alang.

Ano ang susunod?

• Mga pagsubok ng mga bakuna sa SLO/SpyAD/SpyCEP (at posibleng GAC) sa mga bansang may mataas na pasanin – kabilang ang mga batang wala pang 2 taong gulang.
• Istandardisasyon ng mga serological na pagsusuri upang maihambing ang 'mga limitasyon ng proteksyon' sa pagitan ng mga sentro.
• Mas mahahabang obserbasyon ng cohort upang maunawaan ang tagal ng proteksyon at ang kaugnayan nito sa mga partikular na klinikal na endpoint (angina, pyoderma, rayuma).

Ang pangunahing bagay sa isang talata

Sa mga endemic na kapaligiran, ang mga bata ay nalantad sa streptococcal A nang maaga at madalas. Ang pinakamalakas na tugon ng antibody ay nasa mga sanggol na wala pang 2 taong gulang. Ang mataas na antas ng mga antibodies sa SLO, SpyAD, at SpyCEP sa mga tao ay nauugnay sa isang mas mababang panganib ng mga bagong yugto ng impeksyon, at ang mga antibodies na ito ay gumaganang "gumagana." Ito ay isang malakas na argumento para sa mga diskarte sa bakuna na nagta-target ng mga konserbadong antigen (bilang karagdagan sa M protein) at para sa pagsasaalang-alang sa mga maagang edad ng pagbabakuna.