Paano "Trigger" ng Nicotinamide at Green Tea ang Self-Cleansing sa Alzheimer's Disease

Natuklasan ng mga siyentipiko mula sa GeroScience Institute (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer, at mga kasamahan) na ang kakulangan ng guanosine triphosphate (GTP) sa pagtanda ng mga neuron ay nakakasagabal sa pag-alis ng mga nakakalason na β-amyloid plaques, at kumbinasyon ng nicotinamide at polyphenol EGCG mula sa green tea restores, “GTP-reset” at autophagy stores. pinoprotektahan ang mga selula mula sa kamatayan. Ang pag-aaral ay na-publish sa journal GeroScience.

Bakit ito mahalaga?

Sa Alzheimer's disease (AD), ang mga pinagsama-samang β-amyloid (Aβ) ay naipon sa utak, na nakakagambala sa mga synapses at humahantong sa pagkamatay ng neuronal. Hanggang ngayon, karamihan sa mga therapeutic efforts ay naglalayong direktang sirain ang Aβ o protektahan ang mga neuron mula sa nauugnay na nakakalason na epekto nito. Ang bagong gawain ay nagbubukas ng alternatibong ruta: pagsasaayos ng balanse ng enerhiya ng mga neuron upang maibalik ang kanilang kakayahang linisin ang kanilang mga sarili.

Ang kakulangan sa GTP ay pumipigil sa clearance

• Tungkulin ng GTP: Bilang karagdagan sa ATP, kinakailangan ang GTP para sa function ng GTP-active GTPases (hal. Rab7, Arl8b) na kumokontrol sa intracellular transport at phago-/endocytosis.
• Mga pagbabagong nauugnay sa edad: Sa pagtanda at sa 3×Tg-AD transgenic na modelo ng mouse, bumababa ang mga libreng tindahan ng GTP sa mga hippocampal neuron, na nakakaabala sa paggana ng Rab7 at Arl8b at hinaharangan ang autophagic flux.

Pananaliksik sa laboratoryo

1. GEVAL Sensor: Gamit ang genetically programmed GEVAL sensor, sinukat ng mga mananaliksik ang mga antas ng GTP/GDP sa mga buhay na neuron sa real time. Sa mga lumang cell, ang ratio ng GTP/GDP ay 40-50% na mas mababa kaysa sa mga batang cell.

2. Modulasyon ng phago- at endocytosis:

   • Ang Rapamycin (isang autophagy stimulator) ay hindi inaasahang higit na nabawasan ang GTP, na nagpapalala sa krisis sa enerhiya at nagpapabilis ng pagkamatay ng cell.

   • Ang Bafilomycin (isang lysosomal fusion inhibitor) ay nagpapataas ng GTP ngunit hinarangan ang clearance, na nakakapinsala din sa mga neuron.

3. Bumalik sa kabataan sa tulong ng mga molekula:

• Ang incubation ng mga may edad na neuron sa loob ng 16 na oras na may 2 mM nicotinamide (NAD⁺ precursor) at 2 µM EGCG mula sa green tea ay nagpanumbalik ng mga antas ng GTP sa mga batang cell.
• Nagresulta ito sa pag-activate ng Rab7-mediated endocytosis at Arl8b-dependent autophagy, na nagreresulta sa:
  • Makabuluhang pag-alis ng intracellular Aβ aggregates,
  • Pagpapabuti ng neuronal survival ng 30-40%,
  • Pagbawas ng oxidative stress marker (protein nitration).

Mga Quote ng mga May-akda

"Ipinakita namin na ang kakulangan sa GTP na may kaugnayan sa edad sa mga neuron ay hindi isang hindi maibabalik na bahagi ng pagtanda, ngunit isang target na gamutin. Ang pagpapanumbalik nito ay literal na 'nag-reboot' ng phagocytosis at endocytosis, na nagpapahintulot sa mga cell na mapupuksa ang mga lason sa kanilang sarili," komento ng pinuno ng pag-aaral na si Dr. Ricardo Santana.

"Ang EEGCG at nicotinamide ay ginagamit na sa klinika, at malinaw na ngayon kung paano direktang makakaimpluwensya ang kanilang kumbinasyon sa neuronal proteostasis at potensyal na mabagal o kahit na baligtarin ang pag-unlad ng AD," dagdag ng co-author na si Propesor James McWhirt.

Ang mga may-akda ay partikular na itinatampok ang tatlong mahahalagang punto:

1. Ang Kakulangan sa GTP bilang Isang Nababaligtad na Target
   “Ang mga unang yugto ng Alzheimer's disease ay lumilitaw na nailalarawan ng isang functional deficit sa GTP energy sa halip na kumpletong neuronal death,” ang sabi ni Dr. Ricardo Santana. "Sa pamamagitan ng pagpapanumbalik ng GTP, mahalagang 'i-reset' namin ang mga mekanismo ng cellular self-cleaning at binibigyan ang mga neuron ng pagkakataong mabuhay."

2. Ang Synergy ng Nicotinamide at EGCG
   "Ang Nicotinamide ay kasangkot sa NAD⁺ regeneration at hindi direktang sumusuporta sa GTP biosynthesis, habang ang EGCG ay nag-a-activate ng mga antioxidant pathway sa pamamagitan ng Nrf2," paliwanag ni Prof. James McWhirt. "Ang kanilang kumbinasyon ay may nakakagulat na malakas na epekto sa pagpapanumbalik ng autophagy at endocytosis."

3. Mabilis na pagsubaybay sa klinika
   "Ang parehong mga bahagi ay nasa klinikal na paggamit at may paborableng profile sa kaligtasan," dagdag ni Dr Grant Brewer. "Ito ay nagbubukas ng tunay na posibilidad ng pagsusuri sa mga pasyente na may mga maagang sintomas upang kumpirmahin ang aming mga paunang natuklasan at mabilis na lumipat sa therapy."

Mga prospect para sa klinikal na aplikasyon

• Magagamit na mga sangkap: Nicotinamide at EGCG ay nakalista bilang ligtas na mga additives sa pagkain, na nagpapadali sa paglipat sa mga klinikal na pagsubok.
• Programa ng pagsubok: Ang mga siyentipiko ay nagpaplano ng mga pilot na pag-aaral sa mga pasyente sa mga unang yugto ng AD upang suriin ang dosis, tagal ng paggamot at tolerability.
• Mga nobelang therapeutic target: Ang pagpapanumbalik ng neuronal na enerhiya ng GTP ay maaaring makadagdag sa mga kasalukuyang diskarte na nagta-target sa Aβ at tau pathology, na lumilikha ng mga komprehensibong diskarte sa paggamot.

Konklusyon: Tinutukoy ng pag-aaral na ito ang kakulangan sa enerhiya ng GTP bilang isang pangunahing nababaligtad na sanhi ng akumulasyon ng nakakalason na protina at nagmumungkahi ng isang molekular na "susi"—isang kumbinasyon ng nicotinamide at EGCG—upang ibalik ang paglilinis sa sarili ng neuronal at protektahan laban sa neurodegeneration.