Pag-activate ng likas na kaligtasan sa sakit: isang mahalagang bahagi ng mekanismo na natukoy

Natukoy ng mga mananaliksik ng LMU ang kumplikadong interaksyon ng iba't ibang enzyme sa paligid ng likas na immune receptor na Toll-like receptor 7 (TLR7), na gumaganap ng mahalagang papel sa pagprotekta sa ating mga katawan mula sa mga virus.

Toll-like receptor 7 (TLR7), na matatagpuan sa mga dendritic cell ng ating immune system, ay gumaganap ng mahalagang papel sa ating natural na depensa laban sa mga virus. Kinikilala ng TLR7 ang single-stranded na viral at iba pang dayuhang RNA at ina-activate ang paglabas ng mga nagpapaalab na tagapamagitan. Ang dysfunction ng receptor na ito ay gumaganap din ng isang mahalagang papel sa mga sakit na autoimmune, na ginagawang mas mahalaga ang pag-unawa at, sa isip, ang modulasyon ng mekanismo ng pag-activate ng TLR7.

Nagawa ng mga mananaliksik na pinamumunuan nina Propesor Veit Hornung at Marlin Berouti mula sa Center for Genetics Munich at Department of Biochemistry sa LMU ang kumplikadong mekanismo ng activation. Nalaman mula sa mga nakaraang pag-aaral na ang mga kumplikadong molekula ng RNA ay dapat putulin upang makilala sila ng receptor.

Gamit ang isang hanay ng mga teknolohiya mula sa cell biology hanggang sa cryo-electron microscopy, natuklasan ng mga mananaliksik ng LMU kung paano pinoproseso ang single-stranded foreign RNA upang matukoy ang TLR7. Na-publish ang kanilang gawa sa immunity magazine.

Maraming enzyme ang kasangkot sa pagkilala sa dayuhang RNA

Sa panahon ng ebolusyon, dalubhasa ang immune system sa pagkilala sa mga pathogen sa pamamagitan ng kanilang genetic material. Halimbawa, ang likas na immune receptor na TLR7 ay pinasigla ng viral RNA. Maaari nating isipin ang mga viral RNA bilang mahahabang hibla ng mga molekula na masyadong malaki upang makilala bilang mga ligand para sa TLR7. Dito sumagip ang mga nucleases—molecular cutting tool na pumuputol sa “strand of RNA” sa maliliit na piraso.

Ang mga endonucleases ay pinuputol ang mga molekula ng RNA sa gitna na parang gunting, habang ang mga exonucleases ay pinuputol ang strand mula sa isang dulo patungo sa kabilang dulo. Ang prosesong ito ay bumubuo ng iba't ibang piraso ng RNA na maaari na ngayong magbigkis sa dalawang magkaibang bulsa ng TLR7 receptor. Kapag ang parehong receptor binding pockets ay inookupahan ng mga piraso ng RNA na ito ay isang signaling cascade ang na-trigger, na nag-a-activate sa cell at nagdudulot ng alarm state.

Graphikong larawan. Pinagmulan: Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.010

Natuklasan ng mga mananaliksik na ang pagkilala sa TLR7 RNA ay nangangailangan ng aktibidad ng endonuclease RNase T2, na kumikilos kasabay ng mga exonucleases na PLD3 at PLD4 (phospholipase D3 at D4). "Bagaman alam na ang mga enzyme na ito ay maaaring magpababa ng RNA," sabi ni Hornung, "naipakita na namin ngayon na nakikipag-ugnayan ang mga ito at sa gayon ay na-activate ang TLR7."

Pagbabalanse ng immune system

Natuklasan din ng mga mananaliksik na ang mga PLD exonucleases ay gumaganap ng dalawahang papel sa mga immune cell. Sa kaso ng TLR7, mayroon silang pro-inflammatory effect, samantalang sa kaso ng isa pang TLR receptor, TLR9, mayroon silang anti-inflammatory effect. "Ang dalawahang papel na ito ng mga PLD exonucleases ay nagmumungkahi ng maayos na balanseng balanse upang makontrol ang tamang mga tugon sa immune," paliwanag ni Berouti.

"Ang sabay-sabay na pagpapasigla at pagsugpo sa pamamaga ng mga enzyme na ito ay maaaring magsilbi bilang isang mahalagang mekanismo ng proteksyon upang maiwasan ang dysfunction sa system." Ano ang papel na maaaring gampanan ng ibang mga enzyme sa signaling pathway na ito at kung ang mga molecule na kasangkot ay angkop bilang mga target para sa therapy ay magiging paksa ng karagdagang pananaliksik.