Pag-activate ng likas na kaligtasan sa sakit: isang mahalagang bahagi ng mekanismo na natukoy

Natukoy ng mga mananaliksik mula sa LMU ang kumplikadong interaksyon ng iba't ibang enzyme sa paligid ng likas na immune receptor na Toll-like receptor 7 (TLR7), na gumaganap ng mahalagang papel sa pagprotekta sa ating katawan mula sa mga virus.

Ang toll-like receptor 7 (TLR7), na matatagpuan sa mga dendritic cell ng ating immune system, ay gumaganap ng mahalagang papel sa ating natural na depensa laban sa mga virus. Kinikilala ng TLR7 ang single-stranded na viral at iba pang dayuhang RNA at ina-activate ang paglabas ng mga nagpapaalab na tagapamagitan. Ang mga disfunction ng receptor na ito ay gumaganap din ng isang mahalagang papel sa mga sakit na autoimmune, na ginagawang mas mahalaga ang pag-unawa at, sa isip, ang pag-modulate ng mekanismo ng pag-activate ng TLR7.

Ang mga mananaliksik, na pinamumunuan nina Propesor Veit Hornung at Marlene Berouti mula sa Genetics Center Munich at ng Kagawaran ng Biochemistry sa LMU, ay nakapag-deve ng mas malalim sa kumplikadong mekanismo ng activation. Nalaman mula sa mga nakaraang pag-aaral na ang mga kumplikadong molekula ng RNA ay dapat putulin upang makilala sila ng receptor.

Gamit ang isang hanay ng mga teknolohiya mula sa cell biology hanggang sa cryo-electron microscopy, natuklasan ng mga mananaliksik ng LMU kung paano pinoproseso ang single-stranded foreign RNA upang makita ang TLR7. Ang kanilang trabaho ay nai-publish sa journal Immunity.

Maraming mga enzyme ang kasangkot sa pagkilala sa dayuhang RNA

Sa paglipas ng panahon ng ebolusyon, ang immune system ay nagdadalubhasa sa pagkilala sa mga pathogen sa pamamagitan ng kanilang genetic na materyal. Halimbawa, ang likas na immune receptor na TLR7 ay pinasigla ng viral RNA. Maaari nating isipin ang viral RNA bilang mahahabang hibla ng mga molekula na masyadong malaki upang makilala bilang mga ligand para sa TLR7. Dito pumapasok ang mga nucleases — mga molecular cutting tool na pumuputol sa “RNA strand” sa maliliit na piraso.

Pinutol ng mga endonucleases ang mga molekula ng RNA pababa sa gitna, tulad ng gunting, habang ang mga exonucleases ay pinuputol ang strand mula sa isang dulo hanggang sa kabilang dulo. Ang prosesong ito ay bumubuo ng iba't ibang mga fragment ng RNA na maaari na ngayong magbigkis sa dalawang magkaibang bulsa sa TLR7 receptor. Kapag ang parehong nagbubuklod na bulsa sa receptor ay inookupahan ng mga piraso ng RNA na ito ay isang signaling cascade na na-trigger na nag-a-activate sa cell at nagti-trigger ng estado ng alarma.

Graphic na larawan. Pinagmulan: Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.010

Nalaman ng mga mananaliksik na ang pagkilala sa TLR7 RNA ay nangangailangan ng aktibidad ng endonuclease RNase T2, na kumikilos kasabay ng mga exonucleases na PLD3 at PLD4 (phospholipase D3 at D4). "Habang kilala na ang mga enzyme na ito ay maaaring magpababa ng RNA," sabi ni Hornung, "napakita na namin ngayon na nakikipag-ugnayan sila at sa gayon ay na-activate ang TLR7."

Pagbalanse ng immune system

Natuklasan din ng mga mananaliksik na ang PLD exonucleases ay gumaganap ng dalawahang papel sa mga immune cell. Sa kaso ng TLR7, mayroon silang pro-inflammatory effect, habang sa kaso ng isa pang TLR receptor, TLR9, mayroon silang anti-inflammatory effect. "Ang dalawahang papel na ito ng mga exonucleases ng PLD ay nagpapahiwatig ng isang maayos na pinagsama-samang balanse para sa pagkontrol ng wastong mga tugon sa immune," paliwanag ni Berouti.

"Ang sabay-sabay na pagpapasigla at pagsugpo ng pamamaga ng mga enzyme na ito ay maaaring magsilbi bilang isang mahalagang mekanismo ng proteksyon upang maiwasan ang mga dysfunction sa system." Ano ang papel na maaaring gampanan ng ibang mga enzyme sa signaling pathway na ito at kung ang mga molecule na kasangkot ay angkop bilang mga target na istruktura para sa therapy ay magiging paksa ng karagdagang pananaliksik.