Paggamot ng labis na katabaan sa pamamagitan ng NMDA receptor inhibition na nagta-target sa GLP-1

Sa isang kamakailang pag-aaral na inilathala sa journal Nature, nakabuo ang mga mananaliksik ng bagong bimodal na gamot, MK-801, na matagumpay na tinatrato ang labis na katabaan, hyperglycemia, at dyslipidemia sa mga modelo ng mouse ng metabolic disease sa pamamagitan ng pagsasama ng N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonism sa glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor antagonism.

Ang NMDA receptor ay isang mahalagang channel ng ion ng utak na nakakaimpluwensya sa homeostasis ng timbang ng katawan. Ang labis na katabaan ay nauugnay sa glutamatergic neurotransmission at synaptic plasticity na pinagsama ng mga receptor ng NMDA.

Sa mga daga, ang pagsugpo sa function ng NMDA receptor sa brainstem ay nagdaragdag ng panandaliang paggamit ng pagkain, ngunit ang antagonism ng mga receptor na ito sa hypothalamus ay binabawasan ang paggamit ng pagkain at timbang ng katawan.

Ang mga inhibitor ng receptor ng NMDA tulad ng MK-801 at memantine ay nagdudulot ng pagbaba ng timbang sa mga daga at nabawasan ang paggamit ng masarap na pagkain sa mga rodent at nonhuman primates. Pinipigilan din ng mga antagonist na ito ang binge eating sa mga tao.

Sa pagsusuring ito, nakabuo ang mga mananaliksik ng bagong tambalang MK-801, na pinagsasama ang isang maliit na molekular na antagonist sa isang peptide agonist para sa paggamot ng labis na katabaan.

Ang MK-801 ay naghahatid ng maliit na molekula na ionotropic receptor modifier na nagta-target sa G protein-coupled receptor. Upang maiwasan ang mga problemang nauugnay sa hindi partikular na blockade ng mga receptor ng NMDA, lumikha ang team ng kumbinasyon ng gamot na nakabatay sa peptide na binubuo ng NMDA receptor inhibitor MK-801 at isang analog na GLP-1.

Gumamit sila ng reducible disulfide bond upang mag-engineer ng redox-sensitive na mga mekanismo para matiyak ang intracellular release ng MK-801, na nagbibigay-daan para sa summative cellular GLP-1 agonist at NMDA antagonist na aktibidad.

Ang mga mananaliksik ay nakabuo ng MK-801 sa pamamagitan ng pag-cleaving at paglilinis ng mga peptides pagkatapos ng paggawa ng disulfide linker at tinasa ang kakayahan ng compound na magpadala ng protraction. Pinaandar nila ang disulfide linker pagkatapos ng reaksyon sa isang gamot na naglalaman ng amine.

Sinuri ang mga ito sa vitro gamit ang reversed-phase ultra-performance liquid chromatography (UPLC) at bioluminescence resonance energy transfer (BRET) assays.

Ang mga conjugates na naglalaman ng iba't ibang peptide analogs, kabilang ang peptide YY (PYY), glucose-insulinotropic peptide (GIP), at isang GIP/GLP-1 co-agonist, ay nilikha din. Ang mga conjugates na ito ay maaaring mapahusay ang pagiging epektibo ng pagbaba ng timbang.

Sinuri ng mga mananaliksik ang mga glucometabolic na katangian ng MK-801 sa isang db/db diabetic mouse model at double-sex male Sprague-Dawley (SD) na daga. Sinuri nila ang masamang profile ng MK-801-GLP-1, lalo na ang mga epekto nito sa hyperthermia at hyperlocomotion.

Nagsagawa sila ng metabolic phenotyping at hindi direktang pag-aaral ng calorimetry gamit ang DIO C57BL/6J na mga daga. Pagkatapos ng pagpapasiya ng dosis, tinasa nila ang mga metabolic effect sa vivo sa pamamagitan ng paghahambing ng MK-801-GLP-1 sa MK-801 therapy at mga sasakyan.

Kinumpirma ng koponan ang bisa ng MK-801-GLP-1 sa pamamahala ng balanse ng enerhiya sa pamamagitan ng pag-normalize ng timbang ng katawan at taba kumpara sa mga kontrol na tugma sa edad.

Nagsagawa sila ng comparative transcriptomic studies upang matukoy ang mga epekto ng conjugate sa brainstem at mesolimbic reward system. Ang makabuluhang pagkakaiba sa pagbaba ng timbang sa pagitan ng dalawang paggamot ay maaaring kumplikado sa interpretasyon ng mga pagbabago sa regulasyon ng transkripsyon.

Ang pang-araw-araw na subcutaneous injection ng MK-801 ay nagresulta sa mga pagbawas na nakasalalay sa dosis sa paggamit ng pagkain at timbang ng katawan. Ang talamak na therapy, sa kabilang banda, ay nagpapataas ng hyperthermia at hyperlocomotion, na ginagawa itong hindi angkop para sa pamamahala ng labis na katabaan.

Sa iba't ibang mga rodent na modelo ng metabolic disease at labis na katabaan, ang paggamot na may kumbinasyon ng MK-801-GLP-1 ay makabuluhang naitama ang labis na katabaan, diabetes, at dyslipidemia.

Ang mga makabuluhang pagkakaiba sa proteomic at transcriptomic na mga tugon ng hypothalamic cells na nauugnay sa synaptic plasticity at glutamatergic transmission ay nagpapahiwatig na ang conjugate ay maaaring mag-udyok ng mga pagbabago sa neurostructural sa mga neuron na nagpapahayag ng glucagon-like peptide-1.

Ang mga benepisyo sa pagbaba ng timbang ng MK-801 ay maaaring dahil sa isang kumbinasyon ng mga epekto sa balanse ng enerhiya at pagkagambala ng mga gawi sa pagkain. Ang dalawahang epekto ng pagsugpo sa NMDA sa pagkain ay maaaring mabawasan ang pagiging epektibo ng pagbaba ng timbang ng mga systemic exposure sa NMDA antagonism.

Ang makabuluhang potency sa pagbaba ng timbang ng MK-801-GLP-1 conjugate, pati na rin ang matatag na pagbabago sa hypothalamic sa NMDA receptor neuroplasticity-related na mga protina at transcript, ay nagmumungkahi na ang glucagon-like peptide-1-mediated targeting-induced na mga pagbabago sa compound biodistribution ay maaaring epektibong ma-bypass ang MK-801 na paghahatid ng mga cell ng neuronus at mag-target ng neuronus afferal ng vagal. (NTS).

Ang MK-801-GLP-1 ay binawasan ang timbang ng katawan nang magkakasabay sa mga daga, na nagresulta sa 23% na pagbabawas ng timbang kumpara sa sasakyan kumpara sa mga dosed monotherapies.

Sa DIO mice, ang isang solong iniksyon ng GLP-1 o MK-801-GLP-1 ay nabawasan ang mga antas ng glucose sa dugo, ngunit ang equimolar MK-801 na paggamot ay walang makabuluhang epekto sa glycemia.

Pagkalipas ng siyam na araw, ang grupo na ginagamot sa kumbinasyon ng MK-801-GLP-1 ay nawalan ng 15% ng kanilang timbang, kumpara sa 3.5% sa orihinal na GLP-1 na analog group.

Ipinakita ng pag-aaral na ang isang bimodal molecular na diskarte na pinagsasama ang NMDA receptor antagonism at glucagon-like peptide-1 receptor antagonism ay maaaring matagumpay na maitama ang labis na katabaan, hyperglycemia, at dyslipidemia sa mga modelo ng metabolic disease mouse.

Ang pamamaraang ito ay nagpapakita ng posibilidad ng paggamit ng peptide-regulated na pag-target upang lumikha ng cell-specific modulation ng ionotropic receptors at ang therapeutic potential ng unimolecular combined glucagon-like peptide-1 receptor agonism at NMDA receptor antagonism para sa ligtas at epektibong pamamahala ng labis na katabaan. Ang mga karagdagang pag-aaral ay kinakailangan upang siyasatin ang mga epekto ng pagbaba ng timbang ng MK-801 sa isang klinikal na setting.