Pancreas ↔ hippocampus: araw-gabi mood "pendulum" natagpuan

Inilarawan ng mga mananaliksik ang isang bagong feedback loop sa pagitan ng pancreas at hippocampus na kumokontrol sa circadian variation sa pag-uugali na nauugnay sa depression at mania. Sa mga taong may bipolar disorder, ang iPSC-pancreatic islets ay nagpakita ng depekto sa pagtatago ng insulin na nauugnay sa pagtaas ng pagpapahayag ng RORβ gene. At ang artipisyal na pagpapahusay ng RORβ sa mga mouse β cells ay nag-udyok ng mga "depressive" na tugon sa araw at "tulad ng mania" na mga tugon sa gabi, sa pamamagitan ng mga pagbabago sa insulin at hippocampal neuronal na aktibidad. Ang mga may-akda ay nagmumungkahi ng isang "pancreas↔hippocampus" na modelo kung saan ang metabolismo at ang circadian clock ay nagtutulungan upang umindayog ng pag-uugali. Ang pag-aaral ay na-publish sa journal Nature Neuroscience.

Background

Sa bipolar disorder (BD), ang metabolic disturbances ay napakakaraniwan - insulin resistance, diabetes, pagbabagu-bago sa gana at timbang ng katawan. Kasabay nito, ang BD ay nailalarawan sa pamamagitan ng pang-araw-araw na pagbabagu-bago sa pagtulog, enerhiya at mood. Ang koneksyon ay kapansin-pansin, ngunit ang isang mekanismo na direktang nag-uugnay sa metabolismo at ang utak "sa orasan" ay matagal nang kulang.

• Nakakaapekto ang insulin sa utak. Ang mga receptor ng insulin ay matatagpuan sa hippocampus; maaaring baguhin ng hormone ang neuronal excitability at synaptic plasticity. Gayunpaman, nanatiling hindi malinaw kung ang ritmo ng pagtatago ng insulin mula sa pancreas mismo ay maaaring "mag-pump" ng mood kasama ang isang circadian cycle.
• Ang hippocampus ay hindi lamang tungkol sa memorya. Bilang karagdagan sa memorya, ito ay kasangkot sa pag-regulate ng mga emosyon at stress. Ang mga kawalan ng timbang sa aktibidad ng network nito ay naiugnay sa mga depressive at manic na estado, ngunit ang pinagmulan ng peripheral na "metabolic drive" para sa mga pagbabagong ito ay hindi halata.
• Orasan at ang transcription factor na RORβ. Ang mga circadian genes ay nag-coordinate ng mga ritmo sa mga tisyu. Ang RORβ ay isang "orasan" transcription factor; Ang papel nito sa pancreatic β-cells at posibleng impluwensya sa pag-uugali sa pamamagitan ng insulin ay higit na hindi alam.
• Pangunahing puwang. Hindi ipinapakita:
  1. na ang isang depekto sa β-cells (at hindi lamang sa utak) ay maaaring magdulot ng pagbabago sa araw-gabi sa emosyonal na pag-uugali;
  2. na mayroong feedback loop sa pagitan ng pancreas at hippocampus (pancreas → insulin → hippocampus → response → kasunod na pagtatago ng insulin).

Ang ideya ng trabaho

• Upang subukan kung ang isang proporsyon ng mga pasyente na may bipolar disorder ay may cellular na ebidensya ng depektong pagtatago ng insulin (sa mga islet ng iPSC).
• Upang mag-modelo sa mga daga ng isang pumipili na pagpapahusay ng RORβ sa mga selula ng β upang makita kung ito ay mag-udyok sa mga predictable na pagbabago sa diurnal sa insulin, baguhin ang hippocampal excitability, at hahantong sa depressive/manic-like behavioral phenotypes.
• Upang subukan ang ideya ng isang bidirectional na "pancreas ↔ hippocampus" na circuit na maaaring ipaliwanag ang pang-araw-araw na mood swings sa bipolar disorder.

Sa madaling salita, isinasara ng mga may-akda ang agwat sa pagitan ng mga klinikal na obserbasyon (metabolic comorbidities at circadian disturbances sa bipolar disorder) at isang partikular na mekanismo kung saan ang mga ritmo ng insulin mula sa pancreas ay magagawang muling ayusin ang aktibidad ng hippocampal at, bilang kinahinatnan, pag-uugali.

Ano nga ba ang ginawa nila?

• Sa mga modelo ng cell (iPSC islets) mula sa mga pasyente na may bipolar disorder, ang kakulangan sa insulin at ang kaugnayan nito sa tumaas na RORβ ay natagpuan.
• Sa mga daga, ang isang lokal na pagtaas sa RORβ sa mga β cell sa araw ay nabawasan ang paglabas ng insulin → hyperactivity ng hippocampal at pag-uugaling tulad ng depresyon; ang shift na ito ay may naantala na epekto sa gabi - tumaas ang insulin, ang mga hippocampal neuron ay "tumahimik", lumitaw ang mga reaksiyong tulad ng manic.
• Ang resulta ay isang two-way loop: ang pancreas ay nag-tune ng hippocampus sa pamamagitan ng insulin, at ang estado ng hippocampus ay nagbabago ng kasunod na pagtatago ng insulin, na nagtatakda ng isang araw-gabi na pagbabaligtad ng pag-uugali.

Bakit ito mahalaga?

Ang koneksyon sa pagitan ng psychiatry at metabolismo ay matagal nang nabanggit: ang insulin resistance at diabetes ay mas karaniwan sa bipolar disorder, at ang circadian rhythm disorders ay isa sa mga "mukha" ng sakit. Ang bagong gawain ay nagmumungkahi ng isang mekanismong link - ang hormone na insulin at ang orasan na nag-synchronize sa paligid at utak. Nakakatulong ito na ipaliwanag kung bakit nakakaranas ang ilang mga pasyente ng "mga alon" ng mood depende sa oras ng araw.

Paano ito nababagay sa kilalang biology?

• Insulin at memorya. Ang mga receptor ng insulin ay naroroon sa hippocampus; Ang insulin signaling ay kasangkot sa plasticity at memory encoding. Ang mga metabolic disorder ay nakakaapekto sa hippocampal circuits at cognition.
• Circadian kadahilanan at mood. Ang isang bilang ng mga salik ng transkripsyon ng "orasan" ay naiugnay na sa mga pagbabago sa araw-araw sa epekto; ang katotohanan na ang circuit ay nagsasangkot din ng isang peripheral hormone ay nagdaragdag sa pangkalahatang larawan.
• Katulad na natuklasan: Ang mga kaugnay na modelo ay nagmanipula ng pagtatago ng insulin (hal., sa pamamagitan ng Syt7) at nakakita ng katulad na pagbabago-bago sa araw-gabi sa emosyonal na pag-uugali—hindi direktang suporta para sa mood na "metabolic lever."

Ano ang hindi ibig sabihin nito

• Ito ay preclinical: mga modelo ng cell at mga daga. Masyado pang maaga para pag-usapan ang tungkol sa "paggamot ng bipolar disorder gamit ang insulin" o "RORβ inhibitors/agonists" sa mga tao. Kinakailangan ang kumpirmasyon sa mga pasyente: ang mga subgroup ba ng bipolar disorder ay may matatag na mga kaguluhan sa ritmo ng insulin na nauugnay sa aktibidad ng hippocampal at pang-araw-araw na mood swings?

Mga posibleng praktikal na implikasyon (kung ang hypothesis ay humahawak sa pagsisiyasat)

• Oras ng therapy. Isaalang-alang ang oras ng araw kapag nagrereseta ng mga gamot at mga interbensyon sa pag-uugali; ayusin ang sleep-light-nutrition bilang bahagi ng paggamot.
• Metabolic screening sa bipolar disorder: ang insulin resistance at disrupted eating/sleep rhythms ay mga potensyal na target para sa affect stabilization.

Konklusyon

Ang papel ng Nature Neuroscience ay nag-aalok ng isang matapang na ideya: ang insulin mula sa pancreas at mga neuron sa hippocampus ay bumubuo ng feedback loop na nagbabago ng mood bawat oras. Kung ang circuit ay nakumpirma sa mga tao, maaari nitong ipaliwanag ang ilan sa mga metabolic comorbidities sa bipolar disorder at magmungkahi ng mga bagong lugar ng aplikasyon, mula sa timing ng therapy hanggang sa mga target sa metabolismo↔brain axis.