Sinasabi ng ilong bago ang memorya: ang pagkawala ng amoy sa Alzheimer ay nagsisimula sa pagkasira ng mga hibla ng norepinephrine

Ang olfaction ay isa sa mga pinakasensitibong tagapagpahiwatig ng pagsisimula ng Alzheimer's disease. Ang isang bagong papel sa Nature Communications ay nagpapakita na ang susi sa maagang pagkawala ng amoy ay wala sa cortex o amyloid plaques, ngunit sa mismong "pasukan" ng olfactory system: ang mga daga na may amyloid pathology ay nawawala ang ilan sa mga norepinephrine axon mula sa locus coeruleus (LC) sa olfactory bulb bago pa man lumitaw ang mga plake ng amoy, at ito ang dahilan ng pagkasira ng amoy. Ang mekanismo ay hindi kanais-nais na simple: kinikilala ng microglia ang isang "marka ng pagtatapon" sa mga axon na ito at phagocytose ang mga ito. Ang genetic na pagpapahina ng "pagkain" na ito ay nagpapanatili ng mga axon - at ang pang-amoy. Sa mga taong may prodromal stage, nakahanap ang mga may-akda ng katulad na larawan ayon sa PET biomarker ng microglia at postmortem histology.

Background

Ang maagang pagkawala ng amoy ay isa sa mga pinaka-pare-parehong harbinger ng neurodegeneration. Kilala ito sa sakit na Parkinson, ngunit sa Alzheimer's disease (AD), madalas na lumilitaw ang hyposmia bago mawala ang kapansin-pansing memorya. Hanggang ngayon, ang pangunahing pokus ng mga paliwanag ay "cortical-amyloid": pinaniniwalaan na ang pagkasira ng amoy ay isang side effect ng Aβ/tau accumulation at cortical dysfunctions. Gayunpaman, ang olfactory system ay hindi nagmumula sa cortex, ngunit sa olfactory bulb (OB), at ang gawain nito ay pinino-tono sa pamamagitan ng pataas na modulatory system, pangunahin ang noradrenergic projection mula sa locus coeruleus (LC).

Ang LC ay ang unang "node" ng utak na kasangkot sa AD: ayon sa data ng postmortem at neuroimaging, ang kahinaan nito ay naitala na sa mga yugto ng prodromal. Ang norepinephrine mula sa LC ay nagpapataas ng signal-to-noise ratio at "pag-aaral" ng plasticity sa OB; Nangangahulugan ito na ang pagkawala ng input ng LC ay maaaring direktang masira ang pag-encode ng mga amoy kahit na bago ang mga pagbabago sa cortical. Kaayon, ang microglia, ang mga immune cell ng utak, ay nasa eksena. Karaniwan, "pinuputol" nila ang mga synapses at inaalis ang mga nasirang elemento ng network, na kinikilala ang "mga marka ng pagtatapon" sa mga lamad (halimbawa, panlabas na phosphatidylserine). Sa talamak na stress at pagkabigo sa protina, ang gayong "kalinisan" ay maaaring maging labis na phagocytosis, na nag-aalis sa network ng mga gumaganang konduktor.

Kung sama-sama, ito ay bumubuo ng isang alternatibong hypothesis para sa maagang hyposmia sa AD: hindi plaques per se, ngunit isang pumipili na kahinaan ng LC→OB pathway kasama ang microglial axonal 'cleaning'. Ang ideyang ito ay biologically sound, ngunit hanggang kamakailan ay may kakulangan ng direktang ebidensya sa mga pangunahing punto:

1. nagsisimula ba ang pagkabulok sa mga LC axon (at hindi sa pagkamatay ng mga LC neuron mismo),
2. nangyayari ba ito nang maaga at lokal sa OB,
3. ang microglial phagocytosis ay gumaganap ng isang nangungunang papel, at
4. kung nakikita ang mga ugnayan ng tao - mula sa mga olfactory test, PET microglia marker at histology.

Samakatuwid, ang mga layunin ng kasalukuyang pag-aaral ay upang i-distangle ang pagkawala ng mga kable ng istruktura mula sa LC na "mahina na pag-activate," upang i-distangle ang mga kontribusyon ng amyloid at immune clearance, upang ipakita ang pagiging sanhi ng paggamit ng genetic inhibition ng phagocytosis, at upang maiugnay ang mga natuklasan ng mouse sa maagang AD sa mga tao. Kung ang "mahina na link" ay namamalagi sa kahabaan ng LC→OB pathway, nagbubukas ito ng tatlong praktikal na direksyon: prodrome network biomarker (simpleng olfactory test + targeted bulbar neuroimaging), mga bagong intervention point (modulation ng microglia's "eat-me" signal recognition), at isang paradigm shift sa maagang pagsusuri mula sa "ubiquitous na amyloidability."

Ano nga ba ang nahanap nila?

• Ang pinakamaagang hit ay sa olpaktoryo na bombilya. Sa modelong App NL-GF, ang mga unang senyales ng pagkawala ng LC axon ay lumilitaw sa pagitan ng 1-2 buwan at umaabot sa ~33% pagkawala ng density ng fiber sa loob ng 6 na buwan; sa hippocampus at cortex, magsisimula ang pagkabulok mamaya (pagkatapos ng 6-12 buwan). Sa yugtong ito, ang bilang ng mga LC neuron mismo ay hindi nagbabago - ang mga axon ang nagdurusa.
• Hindi "lahat ng modalidad sa pangkalahatan", ngunit piling LC→OB. Ang mga cholinergic at serotonergic projection sa olfactory bulb ay hindi naninipis sa mga unang yugto, na nagpapahiwatig ng pagtitiyak ng lesyon ng norepinephrine system.
• Kinukumpirma ng pag-uugali ang mekanismo. Ang mga daga ay hindi gaanong matagumpay sa paghahanap ng nakatagong pagkain at hindi gaanong gustong tuklasin ang isang pabango (vanilla) sa loob ng 3 buwan - ang pinakamaagang pagpapakita ng pag-uugali na inilarawan sa modelong ito.
• Hindi isang basal NA, ngunit isang "phase response". Gamit ang fluorescent sensor na GRAB_{NE}, ipinakita na ang amoy ng mga may sakit na daga ay nagdudulot ng evoked release ng norepinephrine sa bulb para sa iba't ibang odorants.
• Ang Microglia ay "kumakain" ng mga axon ng LC. Ang pangunahing trigger ay ang panlabas na pagkakalantad ng phosphatidylserine sa mga lamad ng axon; Kinikilala ng microglia ang "tag" na ito at phagocytose ang mga hibla. Ang genetic reduction ng phagocytosis ay nagpapanatili ng LC axons at bahagyang pinapanatili ang olfaction.

Isang mahalagang detalye: ang maagang pagkawala ng LC fibers sa olfactory bulb ay hindi nauugnay sa dami ng extracellular Aβ sa parehong oras. Inilipat nito ang focus mula sa "mga plake" patungo sa kahinaan ng partikular na network at immune cleanup. At ang isang pagtatangka na "pataasin ang volume" ng natitirang mga axon ng LC na chemogenetically ay hindi naibalik ang pag-uugali - kaya hindi lamang ito isang bagay ng mahinang pag-activate, ngunit isang pagkawala ng istruktura ng mga kable.

Kung ano ang ipinakita sa mga tao

• PET signature ng microglia sa rehiyon ng olpaktoryo. Ang mga pasyenteng may prodromal Alzheimer's disease (SCD/MCI) ay tumaas ang TSPO-PET signal sa olfactory bulb - katulad ng maagang may sakit na mga daga. Ito, sa pamamagitan ng paghahambing ng mouse/tao, ay nagpapakita ng mas mataas na density ng microglia, at hindi lamang ang kanilang "pag-activate".
• Kinukumpirma ng histology ang pagkawala ng mga hibla ng LC. Sa mga sample ng postmortem ng olfactory bulb, ang mga unang kaso ng Alzheimer (Braak I-II) ay may mas mababang density ng NET+ (LC axon marker) kaysa sa malusog na mga kapantay. Sa mga susunod na yugto, hindi na ito bumababa pa - ang maagang "window of vulnerability" ay nagsara na.
• Ang mga pagsubok sa olpaktoryo ay "mature" kasama ng proseso. Sa prodrome, ang isang pagkahilig sa hyposmia ay nakikita, na may isang manifest diagnosis - isang maaasahang pagkasira sa pagkakakilanlan ng amoy.

Bakit ito mahalaga?

• Maagang diagnostic window: Ang pagsasama-sama ng mga simpleng olfactory test na may naka-target na neuroimaging (hal. TSPO-PET ng olfactory bulb) ay maaaring makakita ng mga pagbabagong partikular sa network bago mangyari ang mga cognitive complaint.
• Isang bagong application point para sa therapy. Kung ang hyposmia sa Alzheimer ay na-trigger ng microglial phagocytosis ng LC axons, kung gayon ang mga target ay ang mga senyas na landas para sa pagkilala sa phosphatidylserine at "pagkain" na mga axon. Ang paghinto sa prosesong ito sa maagang yugto ay nangangahulugan ng potensyal na pagpapanatili ng paggana ng network.
• Pagbabago ng paradigm. Hindi lahat ng maagang sintomas ay idinidikta ng amyloid: ang kahinaan ng mga partikular na neural network (LC→OB) at mga prosesong "sanitary" ng immune system ay maaaring mas pangunahin sa oras.

Isang maliit na pisyolohiya upang ikonekta ang mga tuldok

• Ang locus coeruleus ay ang pangunahing pinagmumulan ng norepinephrine para sa forebrain; kinokontrol nito ang pagpupuyat, atensyon, memorya, at pandama na pagsala, kabilang ang olfaction. Ang integridad nito ay isang maagang predictor ng cognitive decline.
• Ang olfactory bulb ay ang unang amoy na "comparator"; Ang norepinephrine mula sa LC ay pino-pino ang gawain nito, kabilang ang pag-aaral ng amoy. Pagkawala ng input → mas masahol na ratio ng signal-to-noise → hyposmia.
• Ang Microglia ay ang "immune gardeners" ng utak: karaniwang pinuputol nila ang mga synapses at nag-aalis ng mga labi. Ngunit kung ang phosphatidylserine (karaniwang nakatago sa loob ng lamad) ay lilitaw sa isang axon, ito ay tulad ng isang "itatapon" na label - at ang sangay ng network ay nawala.

Ano ang ibig sabihin nito sa pagsasanay - ngayon

• Isaalang-alang ang pagsusuri sa olpaktoryo sa mga taong nasa panganib (kasaysayan ng pamilya, mga reklamo ng "nawawalang amoy") at sa banayad na kapansanan sa pag-iisip - ito ay mura at nagbibigay-kaalaman.
• Dapat kasama sa mga protocol ng pananaliksik ang olfactory testing at TSPO-PET ng olfactory bulb bilang mga maagang marker ng vulnerability ng network.
• Ang pharmacology sa maagang yugto ay dapat tumingin hindi lamang sa amyloid/tau, kundi pati na rin sa LC↔microglia↔olfactory bulb axis - mula sa phosphatidylserine recognition receptors hanggang sa mga regulator ng phagocytosis.

Mga paghihigpit

• Mouse ≠ tao. Ang pinagbabatayan na mekanika ay ipinapakita sa modelo; ang mga tao ay may sumusuportang ebidensya (TSPO-PET, mga seksyon ng postmortem), ngunit ang kadena ng sanhi ay kailangang mapatunayan sa mga klinikal na pag-aaral.
• Maliit na pangkat ng tao. Ang TSPO-PET ay ginanap sa isang maliit na grupo; ang kaugnayan ng antas ng signal ng bulbar sa dinamika ng olpaktoryo ay nananatiling linawin.
• Ang hirap i-target ang microglia. Imposibleng ganap na "i-off" ang phagocytosis - kailangan ito ng utak. Ang tanong ay nasa fine tuning at ang tamang yugto ng sakit.

Konklusyon

Sa Alzheimer's, ang "nawawalang amoy" ay maaaring direktang kahihinatnan ng maagang pagkawala ng LC norepinephrine fibers sa olfactory bulb, na hinimok ng microglia; nagbubukas ito ng pinto sa mga biomarker ng network at maagang interbensyon bago mangyari ang makabuluhang pagkawala ng memorya.

Pinagmulan: Meyer C. et al. Ang maagang Locus Coeruleus noradrenergic axon loss ay nagtutulak ng olfactory dysfunction sa Alzheimer's disease. Nature Communications, Agosto 8, 2025. Buksan ang access. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8