Ang bagong therapy na nakabatay sa mRNA ay nagpapakita ng pangako para sa pagbabagong-buhay ng puso pagkatapos ng atake sa puso

Ang mga atake sa puso ay nananatiling isa sa mga nangungunang sanhi ng kamatayan at kapansanan sa buong mundo. Ang patuloy na pagkawala ng mga selula ng kalamnan sa puso—cardiomyocytes—at ang limitadong kakayahan ng puso na muling buuin ay kadalasang humahantong sa talamak na pagpalya ng puso. Ang mga kasalukuyang diskarte sa paggamot ay namamahala sa mga sintomas ngunit hindi binabaligtad ang pinagbabatayan na pinsala.

Ngayon, ang mga mananaliksik sa Lewis Katz School of Medicine ng Temple University ay nakilala ang isang bagong diskarte na maaaring makatulong sa pag-aayos ng nasirang tissue sa puso sa pamamagitan ng muling pag-activate ng isang mahalagang developmental gene marker.

Sa isang pag-aaral na inilathala sa journal Theranostics, isang multidisciplinary team na pinamumunuan ni Dr. Raj Kishore, ang Laura H. Carnell Professor, ang Vera J. Goodfriend Chair sa Cardiovascular Science, at isang miyembro ng Temple's Center for Discovery in Aging and Cardiovascular Disease, ay naglalarawan kung paano ang PSAT1 gene, na inihatid gamit ang sintetikong binagong messenger stimulate at RNA (modate na paggana ng puso), ay maaaring mag-ayos ng heart attack.

Ang pag-aaral na ito ay kumakatawan sa isang mahalagang hakbang pasulong sa pagbuo ng mga regenerative na paggamot para sa coronary heart disease.

"Ang PSAT1 ay isang gene na lubos na ipinahayag nang maaga sa pag-unlad ngunit nagiging halos hindi aktibo sa pusong nasa hustong gulang," sabi ni Dr. Kishore. "Nais naming imbestigahan kung ang muling pag-activate ng gene na ito sa tissue ng puso ng may sapat na gulang ay maaaring magsulong ng pagbabagong-buhay pagkatapos ng pinsala."

Upang subukan ang hypothesis na ito, ang mga mananaliksik ay nag-synthesize ng PSAT1-modRNA at direktang iniksyon ito sa mga puso ng mga adult na daga kaagad pagkatapos ng atake sa puso. Ang layunin ay gisingin ang mga regenerative signaling pathways—partikular ang mga nauugnay sa cell survival, proliferation, at angiogenesis—na aktibo sa panahon ng pag-unlad ngunit natutulog sa mga nasa hustong gulang.

Ang mga resulta ay kahanga-hanga. Ang mga daga na tumatanggap ng PSAT1-modRNA ay nagpakita ng makabuluhang pagtaas sa paglaganap ng cardiomyocyte, nabawasan ang pagkakapilat ng tisyu, pinabuting pagbuo ng daluyan ng dugo, at makabuluhang pinabuting pag-andar ng puso at kaligtasan ng buhay kumpara sa mga kontrol.

Sa mekanikal na paraan, ipinakita ang PSAT1 upang maisaaktibo ang serine synthesis pathway (SSP), isang pangunahing metabolic network na kasangkot sa nucleotide synthesis at cellular stress resistance. Ang pag-activate ng SSP ay nagresulta sa pagbaba ng oxidative stress at pagkasira ng DNA, mga pangunahing salik sa pagkamatay ng cardiomyocyte pagkatapos ng infarction.

Ang karagdagang pagsisiyasat ay nagsiwalat na ang PSAT1 ay transcriptionally na kinokontrol ng YAP1, isang kilalang driver ng regenerative signaling. Ang PSAT1, naman, ay nagtataguyod ng nuclear translocation ng β-catenin, isang protina na kritikal para sa muling pagpasok ng cardiomyocyte cell cycle. Mahalaga, ipinakita din ng pag-aaral na ang pagsugpo sa SSP ay tinanggal ang mga kapaki-pakinabang na epekto ng PSAT1, na binibigyang diin ang pangunahing papel ng landas na ito sa pag-aayos ng puso.

"Ang aming mga resulta ay nagpapahiwatig na ang PSAT1 ay isang master regulator ng cardiac repair pagkatapos ng pinsala," paliwanag ni Dr. Kishore. "Ang pag-activate ng PSAT1 ng modRNA ay nagbibigay-daan sa mga regenerative na programa sa puso na hindi karaniwang magagamit sa mga tissue ng pang-adulto."

Malawak ang implikasyon ng pag-aaral. Ang teknolohiya ng modRNA, na kamakailang nagbago ng pagbuo ng bakuna, ay nagbibigay ng nababaluktot at mahusay na platform para sa paghahatid ng mga gene tulad ng PSAT1 na may mataas na partikularidad at limitadong epekto. Bukod pa rito, hindi katulad ng mga viral gene therapies, ang modRNA ay hindi sumasama sa genome, na binabawasan ang panganib ng mga pangmatagalang komplikasyon.

"Ang pag-aaral na ito ay nagbubukas ng isang bagong therapeutic na pananaw para sa coronary artery disease," sabi ni Dr. Kishore. "Binubuksan nito ang pinto para sa karagdagang pananaliksik sa mga estratehiya ng mRNA upang muling buuin ang mga nasirang organo."

Susunod, plano ng mga mananaliksik na suriin ang kaligtasan, tibay, at pag-optimize ng paghahatid ng PSAT1-based na therapy sa malalaking modelo ng hayop. Nilalayon din nilang pagbutihin ang kontrol sa timing at localization ng gene expression, na susi sa klinikal na aplikasyon.

"Habang ang gawaing ito ay nasa preclinical stage, ito ay kumakatawan sa isang transformative na hakbang patungo sa isang therapy na hindi lamang tinatrato ang pagpalya ng puso, ngunit tumutulong na maiwasan ito sa pamamagitan ng pag-aayos ng puso mula sa loob palabas," idinagdag ni Dr. Kishore.