Ang mga carrier ng colibactin-producing E. coli ay may tatlong beses na pagtaas ng panganib na magkaroon ng colorectal cancer

Ang isang pag-aaral ng mga Japanese oncologist at gastroenterologist ay na-publish sa eGastroenterology: sa mga taong may familial adenomatous polyposis (FAP), ang E. coli na nagdadala ng pks islet at gumagawa ng genotoxin colibactin ay hinanap sa mga sample ng polyp. Ito ay lumabas na sa mga pasyente na na-diagnosed na may colorectal cancer, ang pagkakaroon ng naturang bakterya sa polyp ay tatlong beses na mas karaniwan kaysa sa mga pasyente na walang kasaysayan ng kanser. Sinusuportahan nito ang ideya na ang mga indibidwal na microorganism ng microbiome ay maaaring mapabilis ang carcinogenesis sa genetically vulnerable colon.

Background ng pag-aaral

Ang familial adenomatous polyposis (FAP) ay isang hereditary syndrome dahil sa APC mutations, kung saan ang colon ay nagkakalat ng mga adenoma at ang panganib ng colorectal cancer (CRC) ay napakataas na sa murang edad. Kahit na may aktibong endoscopic na pagsubaybay at pag-iwas sa droga, ang ilang mga pasyente ay mabilis na umuunlad, na nag-uudyok sa paghahanap para sa mga karagdagang "accelerators" ng carcinogenesis, kabilang ang mga bahagi ng bituka microbiome.

Ang isang naturang kandidato ay matagal nang itinuturing na colibactin, isang genotoxin ng Escherichia coli strains na nagdadala ng pks islet. Sa mga modelo at klinikal na serye, nagdudulot ito ng pinsala sa DNA, mga katangiang pagkaantala sa siklo ng cell, at bumubuo ng nakikilalang mutational signature na SBS88/ID18 sa colon epithelium; sa ilang mga pasyente na may sporadic CRC, ang pagkakaroon ng lagda na ito ay nakikilala ang isang tiyak na molekular na subtype ng tumor. Ginagawa nitong potensyal na modifier ng panganib ang pks+ E. coli, lalo na kung saan ang genetic na background ay "handa" na para sa paglaki ng tumor.

Gayunpaman, ang data sa namamana na mga sindrom ay pira-piraso: karamihan sa mga pag-aaral ay nagsuri ng sporadic CRC kaysa sa mga precancerous na kondisyon tulad ng FAP; madalas silang gumamit ng mga sample ng dumi o "halo-halong" mga tisyu, na ginagawang mahirap na iugnay ang bakterya partikular sa mga polyp; at tissue marker ng pagkasira ng DNA (hal., γ-H2AX) at pamamaga ay bihirang masuri nang magkatulad upang mas mapalapit sa mekanismo. Samakatuwid, ang tanong ay nananatili kung ang pks+ E. coli ay mas karaniwan sa mga polyp mula sa mga pasyente na may FAP at kung ito ay nauugnay sa mga klinikal na tampok ng mas mataas na oncological na panganib.

Ang isang bagong pag-aaral sa eGastroenterology ay tumutugon sa puwang na ito: sa isang pangkat ng mga pasyente na may FAP, karamihan ay walang paunang colorectal na operasyon, ang mga mananaliksik ay naghanap ng pks+ E. coli sa mga polyp at iniugnay ang presensya nito sa kasaysayan ng CRC at mga marker ng tissue ng DNA damage/inflammation. Ang disenyo na ito ay nagbibigay-daan sa amin upang masuri hindi lamang ang paglaganap ng isang putative risk factor, kundi pati na rin ang biological footprint nito sa mismong target ng carcinogenesis — colonic adenomas sa FAP.

Konteksto: Bakit ang colibactin at FAP

Ang colibactin-producing E. coli (pks+ E. coli ) ay natagpuan na sa ~67% ng mga pasyenteng may sporadic colorectal cancer at mga 21% ng malulusog na tao; sa mga eksperimento, ang lason ay nagdudulot ng pinsala sa DNA (γ-H2AX), pag-aresto sa cell cycle, at pinabilis ang tumorigenesis. Sa FAP, isang namamana na kondisyon na nauugnay sa isang mutation ng APC, ang bituka ay puno ng mga adenoma, at ang anumang "dagdag" sa panganib ay lalong kritikal. Ang mga bagong pag-aaral sa trabaho ay hindi pagkatapos ng pagtanggal ng bituka, ngunit sa mga pasyente na may napanatili na colon - iyon ay, sa pinaka "natural" na kapaligiran para sa microbiota.

Paano ito ginawa

Mula Enero 2018 hanggang Agosto 2019, nakolekta ang polyp at mucosal sample mula sa 75 pasyenteng may FAP sa panahon ng endoscopy at sinuri para sa pks+ E. coli. Kaayon, ang mga klinikal na kadahilanan ay nasuri at ang immunohistochemistry ay isinagawa para sa pagkasira ng DNA (γ-H2AX) at mga marker ng pamamaga (IL-6, IL-1β). Ang mga pasyente na hindi sumailalim sa colorectal surgery ay inihambing nang hiwalay upang ibukod ang mga epekto ng operasyon sa microbiota.

Pangunahing resulta

Sa mga di-operated na pasyente na may FAP, ang pagdala ng pks+ E. coli sa mga polyp ay mas karaniwan sa mga dati nang nagkaroon ng colon cancer: odds ratio 3.25 (95% CI 1.34-7.91). Sa mga polyp na may pks+ bacteria, ang γ-H2AX (isang tanda ng pagkasira ng DNA) ay mas malakas na nabahiran, at ang IL-6 ay may posibilidad na tumaas; Ang IL-1β ay hindi nagbago nang malaki. Sa mga naninigarilyo, ang pks+ E. coli ay mas karaniwan, habang ang kasarian, edad at alkohol ay hindi nagpapakita ng makabuluhang kaugnayan. Kapansin-pansin na sa mga pasyente pagkatapos ng colon surgery, ang pks+ bacteria ay hindi nakita sa mga polyp - isang hindi direktang pahiwatig kung gaano kalaki ang pagbabago ng operasyon sa microbial na "field".

Ano ang mahalagang tandaan (sa dalawang hakbang)

• Mayroong isang link, ngunit ang sanhi ay hindi napatunayan: ang pag-aaral ay nauugnay at idinisenyo upang bumuo ng isang hypothesis. Malaking multicenter cohorts at longitudinal observation ang kailangan.
• Ang mga biomarker ng colibactin "footprint" ay malinaw: γ-H2AX at ang nagpapasiklab na signal (IL-6) ay nadagdagan sa pks+ polyps - sa mekanikal, ito ay umaangkop sa larawan ng colibactin-induced genomic instability.

Bakit ito mahalaga para sa mga pasyenteng may namamana na panganib

Ang FAP ay isang bihirang ngunit malubhang kondisyon: ang mga adenoma ay lumilitaw sa dose-dosenang at daan-daan, at ang panganib ng kanser ay mataas na sa murang edad. Kung ang bahagi ng panganib na ito ay "ginagatong" ng isang partikular na bacterium, lilitaw ang mga bagong lever ng pag-iwas. Sa pag-aaral, binibigyang diin ng mga may-akda na ang pks+ E. coli ay hindi nauugnay sa "densidad" ng mga polyp (ang kalubhaan ng FAP) - iyon ay, mas malamang na pinag-uusapan natin ang tungkol sa isang qualitative accelerator ng carcinogenesis, at hindi lamang isang "satellite" ng maraming adenomas.

Ano ang maaaring ibig sabihin nito sa pagsasanay (hypothetically sa ngayon)

• Microbial risk screening: paghahanap ng pks+ E. coli sa mga biopsy/stool bilang bahagi ng pagsubaybay sa mga pasyenteng may FAP.
• Pag-iwas sa spot ng microbiota: pag-target sa colibactin (bacteriophage, selective antibiotics, probiotics/postbiotics) - pagkatapos lamang ng mga klinikal na pagsubok.
• Mga marker ng tugon: pagsubaybay sa γ-H2AX, IL-6 bilang mga tagapagpahiwatig ng stress na dulot ng microbial sa panahon ng mga interbensyon.
• Mga salik sa pag-uugali: Ang pagtigil sa paninigarilyo ay partikular na nauugnay dahil sa mas mataas na saklaw ng pks+ sa mga naninigarilyo.

Mga limitasyon na ang mga may-akda mismo ay matapat na nagsabi

Isang maliit na sample at isang solong sentro na naglilimita sa istatistikal na kapangyarihan; hindi lahat ng salik sa pamumuhay (hal. diyeta) ay isinasaalang-alang; may pinapanigang pagpili ng mga polyp ay posible; ilang mga pasyente ay walang genetic verification dahil sa mga legal na paghihigpit. Ang mga may-akda ay hiwalay na tandaan na ang kumpirmasyon ay kailangan sa mga panlabas na cohorts at isang paghahanap para sa colibactin "pirma" sa mutational profile (SBS88) - ito ay makakatulong sa paglipat mula sa asosasyon sa mas kumpiyansa na mga konklusyon tungkol sa kontribusyon ng lason.

Ano ang susunod?

Ang lohikal na susunod na hakbang ay ang mga multicenter na pag-aaral bago/pagkatapos ng mga interbensyon (polypectomy, microbiota sanitization), pagsasama ng microbiome testing sa mga klinikal at molekular na marker, at pagsubok kung ang pagtanggal ng pks+ E. coli ay binabawasan ang tunay na panganib ng cancer sa mga taong may FAP. Kung nakumpirma ang hypothesis, magkakaroon tayo ng isang bihirang halimbawa kung paano maaaring ma-target ang isang partikular na microbial factor para sa pag-iwas sa cancer sa isang hereditary syndrome.

Pinagmulan: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., et al. Kontribusyon ng colibactin-producing Escherichia coli sa colonic carcinogenesis. eGastroenterology. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177