Ang Hemoglobin ay gumaganap bilang isang natural na antioxidant na depensa para sa utak

Ang isang papel ng isang internasyonal na pangkat ng mga neuroscientist ay na-publish sa Signal Transduction at Targeted Therapy, na radikal na nagpapalawak ng papel ng hemoglobin (Hb) sa utak. Bilang karagdagan sa klasikong pag-andar nito ng transportasyon ng oxygen, ang hemoglobin sa mga astrocytes at dopamine neuron ay kumikilos bilang isang pseudoperoxidase - isang enzyme-like "quencher" ng hydrogen peroxide (H₂O₂), isa sa mga pangunahing driver ng oxidative stress. Ipinakita ng mga mananaliksik na ang pagpapahusay sa nakatagong aktibidad na ito gamit ang molekula ng KDS12025 ay kapansin-pansing binabawasan ang mga antas ng H₂O₂, nagpapahina sa astrocytic reactivity at pinipigilan ang neurodegeneration sa mga modelo ng Alzheimer's, Parkinson's at ALS, gayundin sa pagtanda at maging ang rheumatoid arthritis. Ito ay nagpapahiwatig ng isang bagong target na gamot: pagpapahusay ng antioxidant na "self-help" ng utak nang hindi nakakasagabal sa transportasyon ng oxygen. Ang artikulo ay nai-publish noong Agosto 22, 2025.

Background ng pag-aaral

Ang hemoglobin ay tradisyonal na itinuturing bilang isang "oxygen carrier" sa mga erythrocytes, ngunit sa mga nakaraang taon ay natagpuan din ito sa mga selula ng utak - lalo na, sa mga astrocytes at dopaminergic neuron. Laban sa background na ito, ang oxidative stress ay nakakakuha ng espesyal na kahalagahan: ang hydrogen peroxide (H₂O₂) ay gumaganap ng dalawahang papel - bilang isang unibersal na "pangalawang mensahero" at, kapag labis, bilang isang nakakalason na kadahilanan na pumipinsala sa mga protina, nucleic acid at mitochondria. Ang labis na H₂O₂ at nauugnay na reactive oxygen species ay kasangkot sa pathogenesis ng mga neurodegenerative na sakit (Alzheimer's, Parkinson's, ALS), pati na rin sa age-associated dysfunction at ilang mga nagpapaalab na kondisyon sa labas ng central nervous system. Samakatuwid ang lohika ng paghahanap para sa "punto" ay lumalapit sa redox na regulasyon na hindi nakakagambala sa physiological signaling ng H₂O₂.

Ang isang pangunahing cellular actor sa utak ay ang mga reaktibong astrocytes, na nagiging mapagkukunan ng labis na H₂O₂ (kabilang ang sa pamamagitan ng monoamine oxidase B pathway) sa sakit at pagtanda. Ang gayong astrocytic dysregulation ay nagpapalakas ng astrocytosis, neuroinflammation, at neuronal na kamatayan, na nagpapanatili ng isang mabisyo na ikot. Gayunpaman, ang mga "malawak" na antioxidant ay madalas na hindi epektibo o hindi pumipili: maaari silang kumilos bilang mga pro-oxidant at magpakita ng hindi matatag na mga klinikal na resulta. Samakatuwid, ang mga solusyon na nagta-target sa mga partikular na cell at subcellular compartment ay kailangan upang mapahina ang pathological na labis na H₂O₂ habang pinapanatili ang physiological redox signaling.

Laban sa background na ito, ang interes ay lumitaw sa hindi pangkaraniwang papel ng hemoglobin mismo sa utak. Sa isang banda, ang pagkasira nito at paglabas ng iron/heme ay nagpapataas ng oxidative stress; sa kabilang banda, ang ebidensya ay naipon na ang Hb ay may pseudoperoxidase na aktibidad, ibig sabihin, ay may kakayahang mabulok ang H₂O₂ at sa gayon ay pinipigilan ang pinsala. Gayunpaman, ang pagiging epektibo ng mekanismong "pagprotekta sa sarili" na ito sa mga neuronal at glial na mga selula ay karaniwang mababa, at ang mga detalye ng molekular ay matagal nang hindi malinaw, na naglimita sa therapeutic na paggamit ng landas na ito.

Ang ideya na pinagbabatayan ng kasalukuyang gawain ay hindi upang "bahain" ang utak ng mga panlabas na antioxidant, ngunit upang mapahusay ang endogenous antioxidant micromachine: upang madagdagan ang pseudoperoxidase function ng hemoglobin nang eksakto kung saan ito kinakailangan - sa mga astrocytes at mahina na mga neuron. Ang ganitong pharmacological tuning theoretically ay nagbibigay-daan upang mabawasan ang labis ng H₂O₂, alisin ang reaktibiti ng mga astrocytes at masira ang mabisyo na bilog ng neurodegeneration nang hindi nakakasagabal sa pangunahing - gas transport - function ng Hb.

Mga Pangunahing Natuklasan

Natagpuan ng mga may-akda ang hemoglobin hindi lamang sa cytoplasm, kundi pati na rin sa mitochondria at nuclei ng hippocampal astrocytes at ang substance nigra, pati na rin sa dopamine neurons. Karaniwan, ang Hb na ito ay may kakayahang mabulok ang H₂O₂ at pigilan ang pinsalang dulot ng peroxide. Ngunit sa panahon ng neurodegeneration at pagtanda, ang labis na H₂O₂ ay "nagpapatumba" ng astrocytic Hb, na nagsasara ng mabisyo na bilog ng oxidative stress. Nag-synthesize ang team ng maliit na molekula na KDS12025 na dumadaan sa BBB, na nagpapahusay sa aktibidad ng pseudoperoxidase ng Hb nang humigit-kumulang 100 beses at sa gayon ay binabaligtad ang proseso: Bumababa ang H₂O₂, bumababa ang astrocytosis, nag-normalize ang antas ng Hb, at nagkakaroon ng pagkakataong mabuhay ang mga neuron - habang hindi apektado ang paglipat ng oxygen sa pamamagitan ng hemoglobin.

Paano ito gumagana sa antas ng kemikal at cellular

Ang paunang clue ay nagmula sa H₂O₂ degradation tests: isang serye ng mga derivatives na may electron-donating amino group na nagpahusay sa aktibidad ng isang peroxidase-like reaction kung saan ang Hb, H₂O₂, at isang "booster" molecule ay bumubuo ng isang stable complex. Ang genetic na "silencing" ng Hb ay tinanggal ang buong epekto ng KDS12025 sa parehong kultura at mga modelo ng hayop - direktang katibayan na ang Hb ang target. Kapansin-pansin din ang paghahanap ng "lokalisasyon": Ang pagpapayaman ng Hb sa astrocyte nucleoli ay maaaring protektahan ang nucleus mula sa oxidative na pinsala - isa pang potensyal na layer ng antioxidant defense para sa utak.

Ano ang ipinakita ng mga modelo ng sakit

Pinagsasama ng trabaho ang biochemistry, mga eksperimento sa cell at mga in vivo approach sa ilang mga pathologies kung saan ang H₂O₂ at reactive oxygen species ay gumaganap ng nangungunang papel. Sa mga modelo ng hayop, napansin ng mga may-akda:

• Neurodegeneration (AD/PD): nabawasan ang H₂O₂ sa mga astrocytes, pinahina ang astrocytosis at preserbasyon ng mga neuron laban sa background ng pag-activate ng Hb pseudoperoxidase KDS12025.
• ALS at Aging: Pinahusay na mga kasanayan sa motor at kahit na matagal na kaligtasan ng buhay sa mga malubhang modelo ng ALS; mga kapaki-pakinabang na epekto sa pagtanda ng utak.
• Sa labas ng CNS: mga palatandaan ng pagiging epektibo sa rheumatoid arthritis, na nagbibigay-diin sa pagkakapareho ng mekanismo ng oxidative stress sa iba't ibang mga tisyu.
  Pangunahing punto: ang epekto ay nakakamit nang hindi nakakaabala sa gas transport function ng Hb - isang masusugatan na lugar para sa anumang "laro" na may hemoglobin.

Bakit mukhang promising ang diskarte

Ang mga tradisyonal na antioxidant ay madalas na "nakaligtaan ang marka": maaaring kumilos sila nang hindi partikular, o nagbibigay sila ng hindi matatag na mga resulta sa klinika. Narito ang diskarte ay naiiba - hindi upang mahuli ang mga libreng radikal sa lahat ng dako at nang sabay-sabay, ngunit upang i-tweak ang sariling antioxidant micromachine ng cell sa tamang lugar (astrocyte) at sa tamang konteksto (labis na H₂O₂), at sa paraang hindi maapektuhan ang normal na mga tungkulin sa pagbibigay ng senyas ng peroxide. Ito ay isang pinpoint na interbensyon sa redox homeostasis, at hindi isang "kabuuang paglilinis", kaya ito ay potensyal na tugma sa pisyolohiya.

Mga detalyeng dapat abangan

• BBB Permeability: Ang KDS12025 ay idinisenyo upang maabot ang utak at magtrabaho kung saan pangunahing ginagawa ang labis na hydrogen peroxide - sa mga reaktibong astrocyte (kabilang ang sa pamamagitan ng MAO-B pathway).
• Structural motif: Ang efficacy ay nauugnay sa electron-donating amino group na nagpapatatag sa Hb-H₂O₂-KDS12025 na pakikipag-ugnayan.
• Patunay ng pagiging tiyak: ang pag-off sa Hb ay nagpapawalang-bisa sa epekto ng molekula - isang malakas na argumento na pabor sa katumpakan ng target.
• Malawak na aplikasyon: mula AD/PD/ALS hanggang sa pagtanda at mga nagpapaalab na sakit - kung saan ang H₂O₂ dysregulation ay tumatakbo na parang "pulang sinulid".

Mga limitasyon at kung ano ang susunod

Mayroon kaming isang preclinical na kuwento sa harap namin: oo, ang hanay ng mga modelo ay kahanga-hanga, ngunit bago ang mga pagsubok sa tao, kailangan pa rin nating dumaan sa toxicology, pharmacokinetics, pangmatagalang pagsubok sa kaligtasan, at, higit sa lahat, maunawaan kung kanino at sa anong yugto ng sakit ang pagpapahusay ng pseudoperoxidase function ng Hb ay magbibigay ng maximum na klinikal na benepisyo. Bilang karagdagan, ang oxidative stress ay isang layer lamang ng pathogenesis sa neurodegeneration; malamang na lohikal na isaalang-alang ang KDS12025 sa mga kumbinasyon (halimbawa, na may mga anti-amyloid/anti-synuclein o anti-MAO-B approach). Sa wakas, ang pagsasalin ng "100x in vitro" na epekto sa napapanatiling klinikal na benepisyo ay isang hiwalay na gawain ng dosing, paghahatid, at pagtugon ng mga biomarker (kabilang ang MR spectroscopy, redox metabolites, atbp.).

Ano ang maaaring baguhin nito sa katagalan?

Kung ang konsepto ay nakumpirma sa mga tao, isang bagong klase ng redox modulators ang lilitaw na hindi "pinipigilan" ang lahat ng radikal na kimika, ngunit pinong pinapahusay ang proteksiyon na papel ng Hb sa mga tamang selula. Maaari nitong palawakin ang toolkit ng therapy para sa Alzheimer's at Parkinson's disease, pabagalin ang pag-unlad ng ALS, at makapagbigay din ng mga opsyon para sa mga kondisyong nauugnay sa edad at nagpapasiklab, kung saan ang papel ng H₂O₂ ay matagal nang tinalakay. Sa esensya, ang mga may-akda ay nagmungkahi ng isang bagong target at isang bagong prinsipyo: "turuan" ang isang kilalang protina na gumana nang medyo naiiba - para sa kapakinabangan ng mga neuron.

Pinagmulan: Woojin Won, Elijah Hwejin Lee, Lizaveta Gotina, et al. Hemoglobin bilang isang pseudoperoxidase at target ng gamot para sa mga sakit na nauugnay sa oxidative na stress. Signal Transduction at Targeted Therapy (Nature Portfolio), na inilathala noong Agosto 22, 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w