Ang isang target ay natagpuan upang neutralisahin ang mga nakakalason na protina sa sakit na Parkinson

Natukoy ng mga mananaliksik mula sa UAB (Autonomous University of Barcelona) ang isang site sa mga maagang pinagsama-samang alpha-synuclein protein na maaaring i-target upang maiwasan itong maging nakakalason na amyloid fibrils na naipon sa utak ng mga taong dumaranas ng Parkinson's disease istilo>.

Ang pagtuklas ay nai-publish kamakailan sa Journal of the American Chemical Society sa isang pag-aaral na nagpapalalim sa pag-unawa sa mga katangian ng istruktura ng mga unang pinagsama-samang ito, o mga oligomer, at nagbubukas ng pinto sa pagbuo ng mga bagong panterapeutika na estratehiya upang hindi aktibo ang mga ito.

Ang pag-aaral ay isinagawa ng mga siyentipiko na sina Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols at Irantzu Palhares mula sa Institute of Biotechnology and Biomedicine (IBB) at Department of Biochemistry and Molecular Biology.

Ang alpha-synuclein aggregation ay isang katangiang katangian ng Parkinson's disease at iba pang synucleinopathies. Ito ay isang dynamic na proseso kung saan ang protina ay nag-iipon sa sarili upang bumuo ng mga oligomer na kalaunan ay nagiging mga nakakalason na amyloid fibrils na naipon sa utak ng pasyente.

Ang mga alpha-synuclein oligomer ay may mahalagang papel sa pag-unlad at pag-unlad ng sakit at samakatuwid ay nangangako ng mga therapeutic at diagnostic na target, lalo na sa mga unang yugto ng sakit. Gayunpaman, nililimitahan ng kanilang lumilipas at napaka-dynamic na kalikasan ang pag-aaral ng kanilang istraktura at nagpapahirap sa pagbuo ng mga therapy na naglalayong hadlangan ang mga ito.

Sa isang nakaraang pag-aaral, natuklasan ng mga siyentipiko na ang isang maliit na molekula, ang bacterial peptide PSMα3, ay pumipigil sa pagsasama-sama ng alpha-synuclein sa pamamagitan ng pagbubuklod sa mga oligomer, pagharang sa paglipat ng fibril, at pagpigil sa neurotoxicity. Sa pag-aaral na ito, natukoy nila kung saan, paano at kailan nangyayari ang pagbubuklod na ito sa mga oligomer, na tumutukoy sa isang pangunahing rehiyon para sa proseso ng pagbabagong istruktura na nauugnay sa pathogenesis ng Parkinson's disease.

"Natukoy namin ang isang istraktura ng pagkakasunud-sunod na kinakailangan upang i-convert ang mga oligomer sa mga fibril, sa gayon ay nagbubukas ng isang bagong larangan para sa pagbuo ng mga molekula na nagta-target ng mga oligomer. Gamit ang lugar na ito, maaari kaming bumuo ng mga bagong molekula na ginagaya ang mga katangian ng PSMα3 na may maraming higit na pagkakaugnay at potensyal "paliwanag ni Ventura, direktor ng Protein Folding and Conformational Diseases Research Group sa IBB at coordinator ng pag-aaral.

Pagsasama-sama ng structural, biophysical at biochemical analysis, natuklasan ng mga mananaliksik na ang PSMα3 ay kumikilos sa pamamagitan ng pagbubuklod sa isang dulo ng alpha-synuclein (N-terminus), na kumokontrol sa proseso ng pag-convert ng mga oligomer sa mga fibril. Kapag nakatali, sinasaklaw ng peptide ang dalawang maliit na katabing rehiyon ng protina, P1 at P2, na ipinakitang kritikal para sa pathological transition na ito.

"Ang rehiyong ito ay isang perpektong therapeutic target dahil kinikilala ito ng mga peptide sa mga oligomer lamang; nagbibigay-daan ito sa amin na i-target ang mga pinagsama-samang hindi naaapektuhan ang functional na monomeric na anyo ng alpha-synuclein, na mahalaga para sa normal na paggana ng utak," sabi ni Ventura.

p>

Ang pag-aaral ay mayroon ding mga implikasyon para sa pagsulong ng aming pag-unawa sa mga molekular na mekanismo ng minanang anyo ng Parkinson's disease. Ang form na ito, na kadalasang nakakaapekto sa mga tao sa mas batang edad, ay madalas na nauugnay sa mga mutasyon na matatagpuan sa P2 na rehiyon ng alpha-synuclein, gaya ng G51D mutation, na nagiging sanhi ng isa sa mga pinaka-agresibong anyo ng sakit.

Ipinakita ng mga mananaliksik na ang G51D mutation sa natukoy na kritikal na rehiyon ay nagdudulot ng mga pagbabago sa conformational na nagpapabagal sa pagbabago ng mga oligomer sa mga fibril. Ang pagbagal na ito ay nagreresulta sa akumulasyon ng mga nakakalason, matagal nang oligomer, na hindi epektibong naproseso ng mga molecular chaperone na nagtatangkang paghiwalayin ang mga ito.

"Ang aming pagtuklas ay maaaring humantong sa pagbuo ng mga partikular na peptide na maaaring mag-target sa mga mutated form na ito ng alpha-synuclein, at samakatuwid ay isang personalized na diskarte sa therapy para sa mga taong dumaranas ng isang minanang anyo ng Parkinson's disease. Nagsusumikap na kami sa pagbuo ang mga molekulang ito " sabi ni Ventura.