Target na natagpuan upang neutralisahin ang mga nakakalason na protina sa Parkinson's disease

Natukoy ng mga mananaliksik mula sa UAB (Autonomous University of Barcelona) ang isang site sa mga maagang pinagsama-samang protina ng alpha-synuclein na maaaring i-target upang pigilan itong maging mga nakakalason na amyloid fibrils na naipon sa utak ng mga taong may Parkinson's disease.

Ang pagtuklas ay nai-publish kamakailan sa Journal ng American Chemical Society sa isang pag-aaral na nagpapalalim sa pag-unawa sa mga katangian ng istruktura ng mga paunang pinagsama-samang ito, o mga oligomer, at nagbubukas ng pinto sa pagbuo ng mga bagong therapeutic na estratehiya upang hindi aktibo ang mga ito.

Ang pag-aaral ay isinagawa ng mga siyentipiko na sina Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols at Irantzu Palhares mula sa Institute of Biotechnology and Biomedicine (IBB) at ng Department of Biochemistry at Molecular Biology.

Ang alpha-synuclein aggregation ay isang tanda ng Parkinson's disease at iba pang mga synucleinopathies. Ito ay isang dinamikong proseso kung saan ang protina ay nagtitipon sa sarili upang bumuo ng mga oligomer na kalaunan ay nabubuo sa mga nakakalason na amyloid fibrils na naipon sa utak ng pasyente.

Ang mga alpha-synuclein oligomer ay may mahalagang papel sa pag-unlad at pag-unlad ng sakit at samakatuwid ay nangangako ng mga therapeutic at diagnostic na target, lalo na sa mga unang yugto ng sakit. Gayunpaman, nililimitahan ng kanilang lumilipas at napaka-dynamic na kalikasan ang pag-aaral ng kanilang istraktura at kumplikado ang pagbuo ng mga therapies na naglalayong hadlangan ang mga ito.

Sa isang nakaraang pag-aaral, natuklasan ng mga mananaliksik na ang isang maliit na molekula, ang bacterial peptide PSMα3, ay pumipigil sa pagsasama-sama ng alpha-synuclein sa pamamagitan ng pagbubuklod sa mga oligomer, pagharang sa fibrilization at pagsugpo sa neurotoxicity. Sa pag-aaral na ito, natukoy nila kung saan, paano, at kailan nangyayari ang pagbubuklod na ito sa mga oligomer, na tinutukoy ang isang pangunahing rehiyon para sa proseso ng pagbabagong istruktura na nauugnay sa pathogenesis ng sakit na Parkinson.

"Natukoy namin ang isang pagkakasunud-sunod ng istruktura na kinakailangan upang i-convert ang mga oligomer sa mga fibril, at sa gayon ay nagbubukas ng isang bagong larangan para sa pagbuo ng mga molekula na nagta-target ng mga oligomer. Gamit ang larangang ito, maaari kaming magdisenyo ng mga bagong molekula na gayahin ang mga katangian ng PSMα3 na may higit na higit na pagkakaugnay at potency," paliwanag ni Ventura, direktor ng Protein Folding and Conformational Diseases Research coordinator ng IBB at Conformational Diseases Research Group.

Pinagsasama ang structural, biophysical, at biochemical analysis, natuklasan ng mga mananaliksik na ang PSMα3 ay kumikilos sa pamamagitan ng pagbubuklod sa isang dulo ng alpha-synuclein (ang N-terminus), na kumokontrol sa proseso ng pag-convert ng mga oligomer sa mga fibril. Kapag nakatali, ang peptide ay sumasaklaw sa dalawang maliit na katabing rehiyon ng protina, P1 at P2, na ipinakita na kritikal para sa pathological transition na ito.

"Ang rehiyon na ito ay isang perpektong therapeutic target dahil kinikilala lamang ito ng mga peptide kapag sila ay bahagi ng mga oligomer, na nagpapahintulot sa amin na i-target ang mga pinagsama-samang hindi naaapektuhan ang functional monomeric form ng alpha-synuclein, na mahalaga para sa normal na paggana ng utak," sabi ni Ventura.

Ang pag-aaral ay mayroon ding mga implikasyon para sa mas mahusay na pag-unawa sa mga mekanismo ng molekular ng minanang anyo ng sakit na Parkinson. Ang form na ito, na kadalasang tumatama sa mga tao sa mas batang edad, ay madalas na nauugnay sa mga mutasyon na matatagpuan sa P2 na rehiyon ng alpha-synuclein, gaya ng G51D mutation, na nagiging sanhi ng isa sa mga pinaka-agresibong anyo ng sakit.

Ipinakita ng mga mananaliksik na ang mutation ng G51D sa natukoy na kritikal na rehiyon ay nagdudulot ng mga pagbabago sa conformational na nagpapabagal sa conversion ng mga oligomer sa mga fibril. Ang pagbagal na ito ay humahantong sa akumulasyon ng mga nakakalason, matagal nang oligomer na hindi mahusay na naproseso ng mga molecular chaperone na nagtatangkang paghiwalayin ang mga ito.

"Ang aming pagtuklas ay maaaring humantong sa pagbuo ng mga partikular na peptide na maaaring i-target ang mga mutated form na ito ng alpha-synuclein, at samakatuwid ay sa isang personalized na diskarte sa therapy para sa mga nagdurusa mula sa minanang anyo ng Parkinson's disease. Nagsusumikap na kami sa pagbuo ng mga molecule na ito," sabi ni Ventura.