Ang mga psychedelics ay maaaring magkaroon ng mga therapeutic benefits sa pamamagitan ng mga epekto sa serotonin receptors

Ang mga mananaliksik sa Icahn School of Medicine sa Mount Sinai ay nagbigay-liwanag sa mga kumplikadong mekanismo kung saan ang isang klase ng mga psychedelic na gamot ay nagbubuklod at nag-activate ng mga serotonin receptor upang makagawa ng mga potensyal na therapeutic effect sa mga pasyente na may mga neuropsychiatric disorder tulad ng depression at pagkabalisa.

Sa isang pag-aaral na inilathala sa journal Nature, ang koponan ay nag-ulat na ang ilang mga psychedelic na gamot ay nakikipag-ugnayan sa isang hindi gaanong naiintindihan na miyembro ng serotonin receptor family sa utak na kilala bilang 5-HT1A upang makagawa ng mga therapeutic benefits sa mga modelo ng hayop.

"Ang mga psychedelics tulad ng LSD at psilocybin ay sumasailalim sa mga klinikal na pagsubok na may promising maagang mga resulta, bagaman hindi pa rin namin naiintindihan kung paano sila nakikipag-ugnayan sa iba't ibang mga molecular target sa utak upang makagawa ng kanilang mga therapeutic effect," sabi ng unang may-akda na si Audrey Warren, isang PhD na kandidato sa Icahn Graduate School of Biomedical Sciences sa Mount Sinai.

"Ang aming pag-aaral ay nagha-highlight sa unang pagkakataon kung paano ang mga serotonin receptor tulad ng 5-HT1A ay malamang na baguhin ang mga subjective na epekto ng mga psychedelic na karanasan at gumaganap din ng isang potensyal na mahalagang papel sa kanilang clinically observed therapeutic outcome."

Ang LSD at 5-MeO-DMT, isang psychedelic na natagpuan sa pagtatago ng Colorado River toad, ay kilala sa kanilang mga hallucinogenic effect sa pamamagitan ng 5-HT2A serotonin receptor, bagaman ang mga gamot na ito ay nag-a-activate din ng 5-HT1A, isang napatunayang therapeutic target para sa paggamot ng depression at pagkabalisa.

Nakipagtulungan nang malapit sa co-author na si Dalibor Sames, Ph.D., isang propesor sa Department of Chemistry sa Columbia University, ang koponan ay nag-synthesize at sumubok ng 5-MeO-DMT derivatives sa cell signaling assays at sa pamamagitan ng cryo-electron microscopy upang matukoy ang mga kemikal na bahagi na malamang na magdulot ng preferential activation ng 5-HT1A sa 5-HT2A.

Ang diskarte na ito ay humantong sa pagkatuklas na ang isang tambalang tinatawag na 4-F,5-MeO-PyrT ay ang pinakapili para sa 5-HT1A sa serye. Lyonna Parise, Ph.D., isang instructor sa lab ni Scott Russo, Ph.D., direktor ng Center for Affective Neuroscience at ng Icahn Center for Brain and Body Research sa Mount Sinai, pagkatapos ay sinubukan ang lead compound na ito sa isang mouse model ng depression at ipinakita na ang 4-F,5-MeO-PyrT ay may antidepressant effect na epektibong na-modulate sa pamamagitan ng 5-HT1A.

"Nagawa naming i-fine-tune ang 5-MeO-DMT/serotonin platform para makagawa ng maximum na aktibidad sa 5-HT1A interface at minimal na aktibidad sa 5-HT2A," paliwanag ng senior author na si Daniel Wacker, Ph.D., associate professor ng pharmacological sciences at neuroscience sa Icahn School of Medicine sa Mount Sinai.

"Iminumungkahi ng aming mga natuklasan na ang mga receptor maliban sa 5-HT2A ay hindi lamang nagbabago sa mga epekto sa pag-uugali ng mga psychedelics, ngunit maaari ring mag-ambag nang malaki sa kanilang potensyal na therapeutic. Sa katunayan, nagulat kami sa lakas ng kontribusyon na ito sa 5-MeO-DMT, na kasalukuyang sinusuri sa ilang mga klinikal na pagsubok para sa paggamot ng depresyon. Naniniwala kami na ang aming pag-aaral ng mga kumplikadong receptor ng pharmacology ay magdadala sa isang mas mahusay na pag-unawa sa pharmacology. mga uri."

Ang mga siyentipiko ng Mount Sinai ay kumuha ng mga detalyadong larawan ng serotonin receptor at clinically validated na target na gamot na 5-HT1A gamit ang cryo-electron microscopy upang ipakita kung paano ang psychedelics LSD at 5-MeO-DMT, pati na rin ang 5-HT1A-selective derivative na 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-Pyr), bin Natuklasan din ng koponan na ang 4-F, 5-MeO-DMT ay nagsasagawa ng mga antidepressant na epekto sa mga modelo ng mouse sa pamamagitan ng 5-HT1A, na potensyal na nag-aambag sa mga therapeutic effect ng psychedelics na nakikita sa mga klinikal na pagsubok. Mga May-akda: Audre Warren, PhD, pharmacology, at Daniel Wacker, associate professor ng pharmaceutical sciences at neuroscience.

Ang mga mananaliksik ay umaasa na ang kanilang mga natuklasang tagumpay ay malapit nang humantong sa pagbuo ng mga bagong psychedelic-based na gamot na kulang sa mga hallucinogenic na katangian ng mga kasalukuyang gamot. Ang pagpapasigla ng pag-asa ay ang pagtuklas na ang kanilang lead compound, ang pinaka-piling 5-HT1A analogue na 5-MeO-DMT, ay nagpakita ng mga antidepressant effect nang walang mga guni-guni na nauugnay sa 5-HT2A.

Ang isa pang agarang layunin para sa mga siyentipiko ay pag-aralan ang mga epekto ng 5-MeO-DMT sa mga preclinical na modelo ng depression (ibinigay ang mga limitasyon ng pananaliksik na kinasasangkutan ng mga psychedelic na gamot, ang mga pag-aaral na may 5-MeO-DMT derivatives ay limitado sa mga modelo ng hayop).

"Ipinakita namin na ang mga psychedelics ay may mga kumplikadong physiological effect na kinasasangkutan ng maraming iba't ibang uri ng receptor," binibigyang diin ng unang may-akda na si Warren, "at ngayon ay nakahanda na upang bumuo sa pagtuklas na ito upang bumuo ng pinabuting mga therapeutics para sa isang malawak na hanay ng mga sakit sa isip."