Ang mga psychedelics ay maaaring magkaroon ng mga therapeutic benefits sa pamamagitan ng kanilang mga epekto sa serotonin receptors

Ang mga mananaliksik sa Icahn School of Medicine sa Mount Sinai ay nagbigay-liwanag sa mga kumplikadong mekanismo kung saan ang isang klase ng mga psychedelic na gamot ay nagbubuklod at nag-a-activate ng mga serotonin receptor upang makagawa ng mga potensyal na therapeutic effect sa mga pasyenteng may neuropsychiatric disorder gaya ng depression at pagkabalisa.

Sa isang pag-aaral na inilathala sa journal Nature, iniulat ng team na ang ilang partikular na psychedelic na gamot ay nakikipag-ugnayan sa isang hindi pinag-aralan na miyembro ng serotonin receptor family sa utak, na kilala bilang 5 -HT1A, upang mag-udyok ng mga therapeutic na benepisyo sa mga modelo ng hayop.

"Ang mga psychedelics gaya ng LSD at psilocybin ay nasa mga klinikal na pagsubok na may promising na maagang mga resulta, bagama't hindi pa rin namin naiintindihan kung paano sila nakikipag-ugnayan sa iba't ibang molecular target sa utak upang makagawa ng kanilang mga therapeutic effect," sabi ng unang may-akda na si Audrey Warren, PhD candidate sa Icahn Graduate School of Biomedical Sciences sa Mount Sinai.

"Ang aming pag-aaral ay nagha-highlight sa unang pagkakataon kung paano ang mga serotonin receptor, gaya ng 5-HT1A, ay malamang na nagmo-modulate sa mga pansariling epekto ng mga psychedelic na karanasan at mayroon ding potensyal na mahalagang papel sa kanilang naobserbahang klinikal na therapeutic na resulta."

Ang LSD at 5-MeO-DMT, isang psychedelic na matatagpuan sa mga secretions ng Colorado River toad, ay kilala sa kanilang mga hallucinogenic effect sa pamamagitan ng serotonin 5-HT2A receptor, bagama't ang mga gamot na ito ay nagpapagana din ng 5-HT1A, isang napatunayang therapeutic target. Para sa paggamot ng depresyon at pagkabalisa.

Mahigpit na nakikipagtulungan sa co-author na si Dalibor Sames, Ph.D., isang propesor sa Department of Chemistry sa Columbia University, ang team ay nag-synthesize at sumubok ng 5-MeO-DMT derivatives sa cell signaling assays at cryo-electron microscopy para matukoy ang mga kemikal na sangkap na pinakamalamang na magdulot ng kagustuhang pag-activate ng 5-HT1A kaysa sa 5-HT2A.

Ang diskarteng ito ay humantong sa pagkatuklas na ang isang tambalang tinatawag na 4-F,5-MeO-PyrT ang pinakapili para sa 5-HT1A sa serye. Lyonna Parise, Ph.D., isang instruktor sa laboratoryo ni Scott Russo, Ph.D., direktor ng Center for Affective Neuroscience at Icahn Brain and Body Research Center sa Mount Sinai, pagkatapos ay sinubukan ang lead compound na ito sa isang mouse model ng depression at ipinakita na ang 4- F,5-MeO-PyrT ay may antidepressant effect na epektibong na-modulate sa pamamagitan ng 5-HT1A.

"Nagawa naming i-fine-tune ang 5-MeO-DMT/serotonin platform para makagawa ng maximum na aktibidad sa 5-HT1A interface at minimal na aktibidad sa 5-HT2A interface," paliwanag ng senior author na si Daniel Wacker, Ph.D., assistant professor ng pharmacological sciences at Neurosciences sa Icahn sa Mount Sinai.

"Iminumungkahi ng aming mga natuklasan na ang mga receptor maliban sa 5-HT2A ay hindi lamang nagmo-modulate ng mga epekto sa pag-uugali na nagreresulta mula sa mga psychedelics, ngunit maaari ring mag-ambag nang malaki sa kanilang potensyal na therapeutic. Sa katunayan, nagulat kami sa lakas ng kontribusyon na ito sa 5- Ang MeO-DMT, na kasalukuyang sinusuri sa ilang mga klinikal na pagsubok para sa paggamot ng depression, naniniwala kami na ang aming pananaliksik ay hahantong sa isang mas mahusay na pag-unawa sa kumplikadong pharmacology ng psychedelics, na kinabibilangan ng maraming uri ng mga receptor."

Kinuha ng mga scientist ng Mount Sinai ang mga detalyadong larawan ng serotonin receptor at napatunayang klinikal na target ng gamot na 5-HT1A gamit ang cryo-electron microscopy para ipakita kung paano ang psychedelics LSD at 5-MeO-DMT, gayundin ang 5-HT1A-selective derivative 5 -MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT) bind. Natuklasan din ng koponan na ang 4-F, 5-MeO-DMT ay nagsasagawa ng mga antidepressant na epekto sa mga modelo ng mouse sa pamamagitan ng 5-HT1A, na potensyal na nag-aambag sa mga therapeutic effect ng psychedelics na sinusunod sa mga klinikal na pag-aaral. Mga May-akda: Pharmacology Ph.D. Audre Warren at Pharmacology at Neuroscience Associate Professor na si Danielle Wacker.

Umaasa ang mga mananaliksik na ang kanilang mga natuklasang tagumpay ay malapit nang humantong sa pagbuo ng mga bagong gamot na nakabatay sa psychedelic na walang mga hallucinogenic na katangian ng mga kasalukuyang gamot. Ang mga inaasahan ay ang pagkatuklas na ang kanilang lead compound, ang pinakapiling 5-HT1A analogue na 5-MeO-DMT, ay nagpakita ng mga antidepressant na epekto nang walang mga guni-guni na nauugnay sa 5-HT2A.

Ang isa pang agarang layunin para sa mga siyentipiko ay ang pag-aralan ang mga epekto ng 5-MeO-DMT sa mga preclinical na modelo ng depresyon (dahil sa mga limitasyon ng pananaliksik na kinasasangkutan ng mga psychedelic na gamot, ang mga pag-aaral na may 5-MeO-DMT derivatives ay limitado sa mga modelo ng hayop).

“Ipinakita namin na ang mga psychedelics ay may mga kumplikadong epekto sa pisyolohikal na sumasaklaw sa maraming iba't ibang uri ng receptor," ang pagbibigay-diin ng unang may-akda na si Warren, "at ngayon ay nakahanda na upang bumuo sa pagtuklas na ito upang bumuo ng pinahusay na mga panterapeutika para sa malawak na hanay ng mga sakit sa pag-iisip." p>