Ang pagpapahusay ng mitochondrial ay binabaligtad ang akumulasyon ng protina sa pagtanda at Alzheimer's

Matagal nang kilala na ang isang tanda ng Alzheimer's disease at karamihan sa iba pang mga neurodegenerative na sakit ay ang pagbuo ng hindi matutunaw na mga pinagsama-samang protina sa utak. Kahit na sa normal na pagtanda nang walang sakit, naiipon ang mga hindi matutunaw na protina.

Sa ngayon, ang mga diskarte sa paggamot sa Alzheimer's disease ay hindi tumugon sa kontribusyon ng insolubility ng protina bilang isang pangkalahatang kababalaghan, ngunit nakatuon sa isa o dalawang hindi matutunaw na protina. Kamakailan lamang, nakumpleto ng mga mananaliksik sa Buck Institute ang isang sistematikong pag-aaral sa mga worm na nagpinta ng isang kumplikadong larawan ng mga relasyon sa pagitan ng mga hindi matutunaw na protina sa mga sakit na neurodegenerative at pagtanda. Bilang karagdagan, ang gawain ay nagpakita ng isang interbensyon na maaaring baligtarin ang mga nakakalason na epekto ng mga pinagsama-samang sa pamamagitan ng pagpapabuti ng kalusugan ng mitochondrial.

"Iminumungkahi ng aming mga natuklasan na ang pag-target sa mga hindi malulutas na protina ay maaaring magbigay ng isang diskarte upang maiwasan at gamutin ang iba't ibang mga sakit na may kaugnayan sa edad," sabi ni Edward Anderton, PhD, isang postdoctoral na kapwa sa lab ni Gordon Lithgow at isa sa mga unang may-akda ng pag-aaral na inilathala sa journal GeroScience.

"Ang aming pag-aaral ay nagpapakita kung paano ang pagpapanatili ng malusog na mitochondria ay maaaring labanan ang pagsasama-sama ng protina na nauugnay sa parehong pag-iipon at Alzheimer's disease," sabi ni Manish Chamoli, PhD, isang postdoctoral fellow sa lab ni Gordon Lithgow at Julie Andersen, at isa sa mga unang may-akda ng pag-aaral. "Sa pamamagitan ng pagpapabuti ng kalusugan ng mitochondrial, maaari naming potensyal na pabagalin o baligtarin ang mga nakakapinsalang epekto na ito, na nag-aalok ng mga bagong paraan upang gamutin ang parehong pagtanda at mga sakit na nauugnay sa edad."

Sinusuportahan ng mga resulta ang gerontological hypothesis

Ang malakas na ugnayan sa pagitan ng mga hindi matutunaw na protina na nag-aambag sa normal na pagtanda at sakit ay sumusuporta din sa isang mas malawak na larawan kung paano nangyayari ang pagtanda at mga kaugnay na sakit.

"Kami ay magtaltalan na ang gawaing ito ay talagang sumusuporta sa gerontology hypothesis na mayroong isang karaniwang landas sa parehong Alzheimer's disease at pagtanda mismo. Ang pag-iipon ay nagdudulot ng sakit, ngunit ang mga salik na humahantong sa sakit ay nangyayari nang maaga, "sabi ni Gordon Lithgow, PhD, ang Buck Professor, vice president para sa akademikong gawain at senior author ng pag-aaral.

Ang katotohanan na ang koponan ay nakahanap ng isang pangunahing hindi matutunaw na proteome na pinayaman sa maraming mga protina na hindi pa isinasaalang-alang bago lumilikha ng mga bagong target para sa pananaliksik, sinabi ni Lithgow. "Sa ilang mga paraan, itinaas nito ang tanong kung dapat nating tingnan kung ano ang hitsura ng Alzheimer sa mga kabataan," sabi niya.

Higit pa sa Amyloid at Tau

Karamihan sa pananaliksik ng Alzheimer sa ngayon ay nakatuon sa akumulasyon ng dalawang protina: amyloid beta at tau. Ngunit ang mga hindi matutunaw na pinagsama-samang ito ay talagang naglalaman ng libu-libong iba pang mga protina, sinabi ni Anderton, at ang kanilang papel sa Alzheimer ay hindi alam. Bilang karagdagan, napagmasdan ng kanyang lab at ng iba pa na ang mga hindi matutunaw na protina ay naiipon din sa panahon ng normal na proseso ng pagtanda nang walang sakit. Ang mga hindi matutunaw na protinang ito mula sa mga matatandang hayop, kapag inihalo sa amyloid beta sa isang test tube, ay nagpapabilis sa pagsasama-sama ng amyloid.

Tinanong ng koponan ang kanilang sarili kung ano ang koneksyon sa pagitan ng akumulasyon ng mga pinagsama-samang Alzheimer at pagtanda nang walang sakit. Nakatuon sa amyloid beta, gumamit sila ng strain ng microscopic worm na Caenorhabditis elegans, matagal nang ginagamit sa pagtanda ng pananaliksik, na genetically modified upang makagawa ng amyloid protein ng tao.

Sinabi ni Anderton na pinaghihinalaan ng koponan na ang amyloid beta ay maaaring magdulot ng ilang antas ng insolubility sa iba pang mga protina. "Natuklasan namin na ang amyloid beta ay nagdudulot ng napakalaking insolubility, kahit na sa napakabata na mga hayop," sabi ni Anderton. Nalaman nila na mayroong isang subset ng mga protina na mukhang napaka-bulnerable sa insolubility, alinman dahil sa pagdaragdag ng amyloid beta o sa panahon ng normal na proseso ng pagtanda. Tinawag nila itong vulnerable subset na "core insoluble proteome."

Ipinakita din ng koponan na ang core ng hindi matutunaw na proteome ay puno ng mga protina na naiugnay na sa iba't ibang sakit na neurodegenerative na lampas sa Alzheimer's, kabilang ang Parkinson's, Huntington's, at prion disease.

"Ang aming pag-aaral ay nagpapakita na ang amyloid ay maaaring kumilos bilang isang makina ng normal na pagsasama-sama na may kaugnayan sa edad," sabi ni Anderton. "Mayroon na kaming malinaw na katibayan, sa palagay ko sa unang pagkakataon, na ang parehong amyloid at pag-iipon ay nakakaapekto sa parehong mga protina sa magkatulad na paraan. Ito ay malamang na isang mabisyo na cycle kung saan ang pag-iipon ay nagdudulot ng insolubility, at ang amyloid beta ay nagdudulot din ng insolubility, at pinapalakas lang nila ang isa't isa."

Ang amyloid protein ay lubos na nakakalason sa mga worm, at ang koponan ay nais na makahanap ng isang paraan upang baligtarin ang toxicity na iyon. "Dahil daan-daang mga mitochondrial na protina ang nagiging hindi matutunaw kapwa sa panahon ng pagtanda at pagkatapos ng pagpapahayag ng amyloid beta, naisip namin kung mapapabuti namin ang kalidad ng mga protina ng mitochondrial na may isang tambalan, kung gayon marahil maaari naming baligtarin ang ilan sa mga negatibong epekto ng amyloid beta," sabi ni Anderton. Iyan mismo ang natagpuan nila gamit ang urolithin A, isang natural na metabolite na ginawa sa bituka kapag kumakain tayo ng mga raspberry, walnut, at granada na kilala upang mapabuti ang mitochondrial function: Ito ay makabuluhang naantala ang mga nakakalason na epekto ng amyloid beta.

"Ang malinaw sa aming data ay ang kahalagahan ng mitochondria," sabi ni Anderton. Ang isang takeaway, sinabi ng mga may-akda, ay ang kalusugan ng mitochondrial ay kritikal sa pangkalahatang kalusugan. "Ang mitochondria ay may malakas na koneksyon sa pagtanda. Mayroon silang malakas na koneksyon sa amyloid beta," sabi niya. "Sa palagay ko ang atin ay isa sa ilang mga pag-aaral na nagpapakita na ang insolubility at pagsasama-sama ng mga protina na ito ay maaaring isang link sa pagitan ng dalawang proseso."

"Dahil ang mitochondria ay napakahalaga sa lahat ng ito, ang isang paraan upang masira ang cycle ng pagtanggi ay ang palitan ang nasirang mitochondria ng bagong mitochondria," sabi ni Lithgow. "At paano mo gagawin iyon? Mag-ehersisyo at kumain ng malusog na diyeta."