Ang pang-eksperimentong therapy ay maaaring humantong sa one-size-fits-all na antiviral na gamot

Ang isang eksperimentong malawak na spectrum na antiviral therapy ay inilarawan sa Science Translational Medicine: isang set ng 10 interferon-inducible genes (ISGs) ay inihahatid sa mga cell sa pamamagitan ng mRNA sa lipid nanoparticle. Ang panandaliang "pag-on" ng mga antiviral na protina ay huminto sa pagtitiklop ng mga virus sa cell culture at nagpapahina sa sakit sa mga hamster at daga na nahawaan ng trangkaso at SARS-CoV-2. Ang epekto ay tumatagal ng humigit-kumulang 3-4 na araw at nilayon bilang isang tool para sa mabilis na proteksyon laban sa mga paglaganap ng hindi kilalang mga virus.

Background

Bakit isang "unibersal" na antiviral sa lahat?
Karaniwang tinatarget ng mga klasikong gamot at bakuna ang isang partikular na virus at/o strain. Nag-iiwan ito ng "butas" sa mga unang linggo ng paglaganap ng mga bagong pathogen at kapag lumitaw ang paglaban. Samakatuwid, lumalaki ang interes sa mga antiviral na nakadirekta sa host — mga gamot na nag-o-on o nag-aayos ng sariling mga landas ng depensa ng host at sa gayon ay nagbibigay ng malawak na spectrum ng pagkilos. Ang mga ganitong paraan ay posibleng mas mahirap para sa mga mutasyon ng virus na lampasan at maaaring gumana hanggang sa magkaroon ng mga naka-target na gamot at bakuna.

Ang proteksyon ng interferon at ISG ay ang natural na "kalasag" ng cell.
Ang Type I interferon ay nag-trigger ng pagpapahayag ng daan-daang interferon-induced genes (ISG), na ang pinagsamang trabaho ay pinipigilan ang virus sa iba't ibang yugto ng ikot ng buhay. Para sa maraming ISG, ang mga mekanismo ay kilala (MxA, OAS/RNase L, IFIT, atbp.), Para sa ilan, pinag-aaralan pa rin ang mga ito, ngunit ang prinsipyo ng "multifactorial wall" ay mahusay na itinatag. Ang ideya ng "pansamantalang pag-on" sa core ng program na ito ay tila lohikal.

Isang 'eksperimento sa kalikasan' ng tao: kakulangan sa ISG15.
Ang mga obserbasyon ng mga taong may minanang kakulangan sa ISG15 ay nagmungkahi ng sentral na hypothesis ng bagong gawain: sa mga selula ng tao, ang kawalan ng ISG15 ay nag-aalis ng pagsugpo sa regulator ng USP18 at humahantong sa isang matagal na signal ng IFN-I; ang mga naturang cell ay nagpapakita ng mas mataas na resistensya sa isang bilang ng mga virus (sa kultura at pangunahing mga cell). Naiiba ito sa mga daga at binibigyang-diin ang specificity ng species ng interferon network.

Bakit isang mRNA na "cocktail" ng ilang mga ISG?
Ang mga indibidwal na ISG ay kumikilos sa iba't ibang mga node ng viral cycle; isang kumbinasyon ng ilang mga gene na ayon sa teorya ay nagbibigay ng isang additive/synergistic barrier at binabawasan ang mga pagkakataon ng virus na "lumipas." Ang mga precedent para sa malawak na potensyal na antiviral ng mga indibidwal na ISG ay inilarawan na, ngunit ang parallel na pagpapahayag ng "dose-dosenang" ng mga pangunahing ISG ay isang pagtatangka na ilapit ang cell sa physiological state ng "interferon readiness" nang walang systemic administration ng IFN at ang mga side effect nito.

Paghahatid sa baga: bakit ito mahirap at may kaugnayan.
Para sa mga respiratory virus, ang lokal na proteksyon sa mga daanan ng hangin ay pinakamainam. Lipid nanoparticle (LNPs) ay isang napatunayang platform para sa paghahatid ng mRNA, ngunit ang intranasal/inhalation ruta ay may mga espesyal na kinakailangan: katatagan sa panahon ng aerosolization, pagpasa sa mucus at surfactant, "tuning" ang komposisyon (eg PEG-lipid) at ruta ng pangangasiwa. Ito ay aktibong pinag-aralan sa mga nakaraang taon.

Paano naiiba ang bagong gawaing ito sa mga nakaraang pagsisikap?
Ang mga may-akda sa Science Translational Medicine ay nag-assemble ng multi-mRNA cocktail ng 10 ISG sa iisang LNP formula, lokal itong pinangangasiwaan sa respiratory tract ng mga daga, at nagpakita ng panandaliang (≈3–4 na araw) malawak na spectrum na "antiviral state" laban sa influenza at SARS-CoV-2 — parehong prophylactically at may therapeutic effect sa modelo. Sa konsepto, ito ay isang tulay sa mga unang araw ng pagsiklab, habang walang partikular na therapy.

Mga limitasyon ng diskarte at mga tanong para sa hinaharap.
Ito ay preclinical pa rin (mga cell, mice, hamster); pag-optimize ng paghahatid sa mga baga, pag-aaral ng toxicology, dalas ng "recharging" ng proteksyon nang walang labis na pamamaga at pagiging tugma sa pagbuo ng adaptive immunity ay kinakailangan. Ang field na nakadirekta sa host ay aktibong umuunlad, ngunit nangangailangan ng isang maselang balanse ng kahusayan at kaligtasan.

Isang ideya na inspirasyon ng isang bihirang immune defect

Ang batayan ay ang mga obserbasyon ng mga taong may kakulangan sa ISG15: ang kanilang type I interferon pathway ay talamak na bahagyang aktibo, at ang kanilang mga cell ay nakakagulat na lumalaban sa maraming mga virus. Nagpasya ang koponan ni Duchamp Bogunovic na huwag patayin ang ISG15 (na magkakaroon ng dose-dosenang mga side effect), ngunit piliing "i-on" ang isang dosenang pangunahing ISG na nagbibigay ng pangunahing antiviral armor.

Paano gumagana ang prototype

• Ang isang lipid nanoparticle ay naglalaman ng 10 mRNA na naka-encode ng mga napiling ISG.
• Matapos makapasok sa mga cell, sila ay synthesize ng sampung "tagapag-alaga" ng likas na kaligtasan sa sakit sa loob ng ilang oras o araw, na lumilikha ng isang pansamantalang estado ng antiviral.
• Pangunahing ideya: mababang dosis at maikling pagpapahayag → mas kaunting pamamaga kaysa sa mga taong may congenital ISG15 na depekto, ngunit sapat upang maiwasan ang virus.

Ano ang ipinakita sa akda

• In vitro: pagprotekta sa mga cell mula sa iba't ibang mga virus; ang mga may-akda ay "hindi pa nakakahanap ng isang virus na lalampas sa" tulad ng isang hadlang (pag-iingat: ito ay tungkol sa cell culture).
• Sa vivo (rodents): kapag pinangangasiwaan nang prophylactically bilang patak "papasok sa baga sa pamamagitan ng ilong," binabawasan ng gamot ang pagtitiklop at kalubhaan ng sakit sa panahon ng impeksyon ng influenza at SARS-CoV-2.
• Tagal: humigit-kumulang 3-4 na araw ng proteksyon; ipinoposisyon ito ng mga may-akda bilang isang "tulay" para sa mga grupo ng panganib (mga manggagawang medikal, mga nursing home, mga pamilya ng mga pasyente) sa mga unang araw ng pagsiklab.

Bakit ito mahalaga?

Karamihan sa mga antiviral na gamot at bakuna ay partikular sa isang pathogen. Ang diskarte sa gene na umaasa sa host ay nag-aalok ng pagkakataon para sa isang malawak na spectrum ng pagkilos - kahit na hindi pa nakikilala ang pathogen. Kasabay nito, ang pansamantalang pag-activate ng likas na proteksyon ay hindi makagambala sa pagbuo ng memorya (adaptive immunity) sa virus mismo.

Mga limitasyon at bukas na mga tanong

• Sa ngayon, ito ay pre-clinical: mga cell, mice, hamster. Mayroon pa ring paraan upang maabot ang mga tao.
• Ang paghahatid sa baga ay isang bottleneck: kailangan nating pagbutihin ang kahusayan ng mga nanoparticle na makarating sa mga tamang cell.
• Efficacy window at kaligtasan: gaano katatag ang epekto laban sa iba't ibang strain at pamilya ng mga virus? Gaano kadalas mo maaaring "i-recharge" ang depensa nang walang labis na pamamaga?
• Mga salungatan ng interes at IP: aplikasyon ng patent para sa kumbinasyong 10 ISG (Icahn School of Medicine sa Mount Sinai) at paglahok ng may-akda sa startup na Lab11 Therapeutics.

Konteksto: Bakit ito "gumagana" sa ganitong paraan?

Sa mga taong may kakulangan sa ISG15, ang mga cell ay nagpapakita ng pinahusay na programa ng pagtugon sa interferon at walang tumaas na kahinaan sa mga virus (hindi tulad ng mga daga). Ang mga obserbasyong ito ay nabuo ang batayan ng hypothesis: sa pamamagitan ng moderately at maikling pag-on sa "core" ng interferon protection (10 ISG), posible na makakuha ng isang unibersal na hadlang nang walang talamak na pamamaga.

Ano ang susunod?

Tinatawag ng mga may-akda ang teknolohiya na isang kandidato para sa "mga unang araw" ng susunod na pandemya - isang unibersal na kalasag habang ang mundo ay gumagawa ng mga naka-target na bakuna at gamot. Ang mga agarang hakbang ay upang i-optimize ang paghahatid, tasahin ang toxicology at tagal ng proteksyon, at pagkatapos ay talakayin ang mga pagsubok sa unang bahagi ng tao. Ang malakihang pag-aampon ay mangangailangan ng mga independiyenteng replikasyon at regulatory dialogue.

Pinagmulan: artikulo sa Science Translational Medicine (Agosto 13, 2025) at press release ng Columbia University Medical Center. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57