Binabawasan ng paggamot sa dopamine ang mga sintomas ng Alzheimer's disease

Isang bagong paraan upang labanan ang Alzheimer's disease ay natuklasan ni Takaomi Saido at ng kanyang koponan sa RIKEN Brain Center (CBS) sa Japan. Gamit ang isang modelo ng mouse, natuklasan ng mga mananaliksik na ang paggamot sa dopamine ay maaaring magpakalma ng mga pisikal na sintomas sa utak at mapabuti din ang memorya.

Ang pag-aaral, na inilathala sa journal Science Signaling, ay tumitingin sa papel ng dopamine sa pagpapasigla ng produksyon ng neprilysin, isang enzyme na maaaring masira ang mga nakakapinsalang plaka sa utak na isang tanda ng Alzheimer's disease. Kung ang mga katulad na resulta ay matatagpuan sa mga klinikal na pagsubok ng tao, maaari itong humantong sa isang bagong paraan upang gamutin ang sakit.

Ang pagbuo ng mga tumigas na plaka sa paligid ng mga neuron ay isa sa mga pinakaunang senyales ng Alzheimer's disease, kadalasang nagsisimula ng mga dekada bago lumitaw ang mga sintomas ng pag-uugali tulad ng pagkawala ng memorya. Ang mga plake na ito ay nabuo mula sa mga piraso ng peptide beta-amyloid na naipon sa paglipas ng panahon.

Sa bagong pag-aaral, ang koponan ni Saido sa RIKEN CBS ay tumutuon sa enzyme neprilysin dahil ipinakita ng mga nakaraang eksperimento na ang isang genetic manipulation na nagpapataas ng produksyon ng neprilysin sa utak-isang proseso na tinatawag na boosting-ay humahantong sa mas kaunting mga beta-amyloid plaque at pinahusay na memorya sa mga daga.

Habang ang genetically manipulating mice upang makagawa ng neprilysin ay kapaki-pakinabang sa mga pang-eksperimentong setting, upang gamutin ang mga tao, isang paraan upang gawin ito sa mga gamot ay dapat matagpuan. Ang mga tabletas o iniksyon ng Neprilysin ay hindi katanggap-tanggap dahil hindi makapasok ang enzyme sa utak mula sa daluyan ng dugo.

Ang unang hakbang sa bagong pag-aaral ay ang maingat na pag-screen ng iba't ibang mga molekula upang matukoy kung alin ang maaaring natural na magpapataas ng mga antas ng neprilysin sa mga tamang bahagi ng utak. Ang nakaraang pananaliksik ng koponan ay pinaliit ang paghahanap sa mga hormone na ginawa ng hypothalamus, at nalaman nila na ang paglalapat ng dopamine sa mga selula ng utak na nilinang sa isang ulam ay humantong sa pagtaas ng mga antas ng neprilysin at pagbaba ng mga libreng antas ng beta-amyloid.

Gamit ang DREADD system, ipinasok nila ang maliliit na designer receptors sa dopamine-producing neurons sa ventral tegmental area ng mouse brain. Sa pamamagitan ng pagdaragdag ng naaangkop na gamot na taga-disenyo sa pagkain ng mga daga, ang mga mananaliksik ay patuloy na na-activate ang mga neuron na ito, at ang mga neuron lamang na ito, sa utak ng mga daga.

Tulad ng sa ulam, ang pag-activate ay humantong sa pagtaas ng mga antas ng neprilysin at pagbaba ng mga antas ng libreng beta-amyloid, ngunit sa harap lamang ng utak ng mga daga. Ngunit maaari bang alisin ng therapy ang mga plake? Oo.

Inulit ng mga mananaliksik ang eksperimento gamit ang isang espesyal na modelo ng mouse ng Alzheimer's disease kung saan ang mga daga ay nagkakaroon ng beta-amyloid plaques. Ang walong linggo ng talamak na paggamot ay nagresulta sa isang makabuluhang pagbawas sa bilang ng mga plake sa prefrontal cortex ng mga daga na ito.

Ang DREADD system ay isang sistema para sa tumpak na pagmamanipula ng mga partikular na neuron. Ngunit hindi ito masyadong kapaki-pakinabang sa mga klinikal na setting para sa mga tao.

Sinubukan ng mga huling eksperimento ang mga epekto ng paggamot sa L-DOPA. Ang L-DOPA ay isang dopamine precursor molecule na kadalasang ginagamit upang gamutin ang Parkinson's disease dahil maaari itong pumasok sa utak mula sa dugo, kung saan ito ay na-convert sa dopamine.

Ang paggamot sa mga modelong daga na may L-DOPA ay nagresulta sa mas mataas na antas ng neprilysin at nabawasan ang mga halaga ng beta-amyloid plaque sa parehong harap at likod ng utak. Ang mga modelong daga na ginagamot sa L-DOPA sa loob ng tatlong buwan ay mas mahusay ding gumanap sa mga pagsubok sa memorya kaysa sa hindi ginagamot na mga daga ng modelo.

Ipinakita ng mga pagsusuri na ang mga antas ng neprilysin ay natural na bumababa sa edad ng mga normal na daga, lalo na sa harap ng utak, posibleng ginagawa itong isang mahusay na biomarker para sa preclinical diagnosis ng Alzheimer's disease o para sa pag-diagnose ng mga indibidwal na may mas mataas na panganib. Kung paano ang dopamine ay nagdudulot ng pagtaas ng antas ng neprilysin ay nananatiling hindi alam at ito ang susunod na paksa ng pag-aaral para sa grupo ni Saido.

"Ipinakita namin na ang paggamot sa L-DOPA ay maaaring makatulong na mabawasan ang mapaminsalang beta-amyloid plaques at mapabuti ang memory function sa Alzheimer's disease mouse models," paliwanag ni Watamura Naoto, unang may-akda ng pag-aaral.

"Gayunpaman, ang paggamot sa L-DOPA ay kilala na may malubhang epekto sa mga pasyente na may sakit na Parkinson. Kaya ang aming susunod na hakbang ay upang siyasatin kung paano kinokontrol ng dopamine ang neprilysin sa utak, na dapat humantong sa pagbuo ng isang bagong diskarte sa pag-iwas na maaaring magsimula sa preclinical stage ng Alzheimer's disease."