'Edad ng dugo' kumpara sa kanser sa bituka: Hinulaan ng epigenetic na orasan ang panganib sa mga babaeng postmenopausal

Ipinakita ng mga mananaliksik na ang epigenetic age - ang edad na kinakalkula mula sa DNA methylation sa mga puting selula ng dugo - ay nauugnay sa hinaharap na panganib ng colorectal cancer (CRC). Sa mga babaeng postmenopausal, ang "mas matanda" na dugo at pinabilis na pagtanda ayon sa epigenetic clock ay hinulaang mas mataas ang posibilidad na magkaroon ng CRC pagkatapos ng mga taon ng pagmamasid. Kasabay nito, ang isang malusog na diyeta ay pinadali ang pagtaas ng panganib, at ang pagpapaubaya ng maagang pag-alis ng parehong mga ovary (premenopausal oophorectomy) laban sa background ng pinabilis na pag-iipon ng epigenetic, sa kabaligtaran, ay sinamahan ng isang kapansin-pansin na pagtaas sa panganib. Naniniwala ang mga may-akda na ang prediagnostic (bago matukoy ang cancer) na mga marker ng biological aging ay makakatulong sa mas tumpak na pagpili ng mga babae para sa screening.

Background ng pag-aaral

Ang kanser sa colorectal ay karaniwang isang tumor na nauugnay sa edad: humigit-kumulang 90% ng mga bagong kaso ang nangyayari pagkatapos ng edad na 50. Ngunit ang mga taon ng "pasaporte" ay isang mahinang paliwanag kung bakit iba ang nabubuo ng sakit ng mga kapantay: ang tunay, biyolohikal na edad ay sumasalamin sa mga naipon na impluwensya ng kapaligiran at mga gawi (obesity, aktibidad, nutrisyon), na nagre-rewire sa epigenome - pangunahin ang methylation pattern. Kaya't ang interes sa epigenetic clock (DNAm-age): ito ay naaayon sa kronolohikal na edad sa maraming mga tisyu at nakukuha ang impluwensya ng pamumuhay sa mga molecular function sa paglipas ng panahon.

Kasabay nito, ang mga signal ng DNAm sa tumor tissue ay kumikilos nang kabalintunaan: dahil sa "pagpapabata" ng clone (pagpapalawak ng pool ng mga stem / progenitor cells), ang orasan sa tumor mismo ay madalas na nagpapakita ng "pinakabata" na edad, na ginagawang mahina ang mga ito sa mga predictor ng panganib. Mas lohikal na maghanap ng prognostic marker bago ang diagnosis at sa dugo: ang mga leukocytes ay isang naa-access na tissue kung saan maaaring itala ng epigenetic clock ang mga systemic na mekanismo ng carcinogenesis sa pamamagitan ng immune at metabolic circuits ng dugo at pinagsama-samang epekto ng pamumuhay.

Upang mabawasan ang ingay mula sa mga pagkakaiba ng lahi sa pag-iipon ng epigenome at sample heterogeneity, nakatuon kami sa mga puting postmenopausal na kababaihan mula sa WHI prospective cohort at ang sample ng validation ng EPIC-Italy, na sinusukat ang prediagnostic na edad ng DNAm gamit ang tatlong itinatag na orasan (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Binibigyang-daan kami ng disenyong ito na masuri kung hinuhulaan ng pinabilis na pagtanda ng epigenetic ang panganib sa CRC sa hinaharap at kung nag-iiba ang asosasyong ito sa mga nababagong salik gaya ng kalidad ng diyeta, aktibidad, anthropometry, at mga interbensyon sa reproduktibo tulad ng premenopausal bilateral oophorectomy.

Praktikal ang pagganyak: kung talagang nakukuha ng “edad ng dugo” ang kahinaan sa CRC at ang pagkakaugnay nito ay nababawasan ng isang malusog na diyeta, ang naturang marker ay maaaring itayo sa mga personalized na mga trajectory ng screening - kung sino ang tatawagan para sa colonoscopy nang mas maaga at mas madalas na susubaybayan. Kasabay nito, ang paghahambing ng dugo sa mga tissue kit (TCGA, GEO) ay nililinaw kung bakit ang hula ng tumor tissue ay lumalabas na "mas bata" at hinuhulaan ang panganib na mas malala, habang ang pre-diagnostic na dugo ay mas nagbibigay kaalaman para sa pag-iwas.

Paano ito isinagawa?

Ang gawain ay batay sa data mula sa WHI, isang malaking prospective na pangkat ng mga postmenopausal na kababaihan sa United States. Kasama sa database ang 955 puting kalahok na walang kanser sa baseline; sa average na 17 taon ng follow-up, 29 sa kanila ang nakabuo ng pangunahing CRC. Ang epigenetic na edad ay tinatantya gamit ang tatlong kinikilalang "mga orasan" - Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge) - sa DNA ng mga peripheral blood leukocytes na kinuha bago pa ang diagnosis. Ang mga resulta ay nakumpirma sa isang independiyenteng EPIC-Italy cohort (79 na mga kaso ng CRC at 340 na mga kontrol) at inihambing sa data ng tissue mula sa TCGA at GEO, kung saan nasuri ang methylation sa tumor at katabing normal na tisyu. Isinasaalang-alang ng mga modelo ang pamilyar na mga kadahilanan ng panganib (BMI, circumference, nutrisyon, alkohol, paninigarilyo, aktibidad), at ang komposisyon ng mga leukocytes para sa "orasan".

Ang pangunahing bagay ay nasa mga numero

Direktang sinubukan ng mga may-akda: kung ang epigenetic age ay mas matanda kaysa sa edad ng pasaporte (pagpabilis), ano ang mangyayari sa panganib ng CRC sa mga susunod na taon?

• Para sa bawat "+1 taon" ng epigenetic age, nagkaroon ng humigit-kumulang +10% na pagtaas sa panganib ng CRC sa hinaharap. Kapag pinag-aralan ng "mga dekada," ang epekto ay mas dramatiko: +10 taon ng edad ng DNAm ay tumutugma sa isang ~4 na beses na pagtaas ng panganib.
• Kapag ang pinabilis/decelerated na pagtanda ay ipinahayag bilang mga kategorya (ACC - accelerated vs. DCC - decelerated), ang mga babaeng may pinabilis na pagtanda ay may mas maikling panahon sa cancer at may panganib na humigit-kumulang 5-10 beses na mas mataas kaysa sa mga babaeng may decelerated na pagtanda.
• Ang mga nababagong salik ay hindi lamang "background": sa mga babaeng may malusog na diyeta, walang mas mataas na panganib sa "pinabilis na pagtanda" kumpara sa "mabagal na pagtanda." Ang maagang bilateral oophorectomy na sinamahan ng pinabilis na pagtanda ay nauugnay sa isang makabuluhang mas mataas na panganib ng CRC.

Bakit ito mahalaga?

Ang CRC ay isang tumor na nauugnay sa edad, ngunit ang edad ng pasaporte ay isang mahinang paliwanag kung bakit may magkaibang panganib ang dalawang kapantay. Ang epigenetic na "orasan" ay nagtatala ng mga biological na bakas ng kapaligiran at mga gawi - mula sa labis na timbang hanggang sa aktibidad - at samakatuwid ay maaaring maging isang pre-screening biomarker, lalo na kung pinagsama sa isang talatanungan sa pamumuhay. Kritikal din na ang tissue clock sa tumor mismo ay paradoxically nagbibigay ng "mas bata" na edad dahil sa "rejuvenation" ng mga cancer cells (expansion ng stem/progenitor pool), kaya ito ay pre-diagnostic na dugo na mukhang mas angkop para sa prognosis.

Mga detalye na nagkakahalaga ng mas malapitang pagtingin

Sa seksyon ng mga asosasyon ng "orasan" na may nakagawiang mga kadahilanan ng panganib, natagpuan ng mga may-akda ang inaasahang mga uso: mas mataas ang BMI at baywang-sa-hip ratio, ang "mas matanda" ang orasan, at pisikal na aktibidad ay nauugnay sa mas kaunting acceleration (mga minus "isang taon" ayon sa AgeAccelDiff). Ang ilang mga senyales ng pag-uugali ay hindi maliwanag at nakadepende sa kung titingnan natin ang buong sample o sa mga kababaihan lamang na kasunod na bumuo ng CRC (hal., para sa alkohol at paninigarilyo). Binibigyang-diin nito na ang "orasan" ay ang pinagsama-samang imprint ng maraming impluwensya, at hindi ang linya ng iisang ugali.

Ano ang maaaring ibig sabihin nito sa pagsasanay

Ang ideya ay simple: upang masuri ang "edad ng dugo" na mga taon bago ang isang posibleng sakit at upang palakasin ang pag-iwas nang eksakto kung saan ang pagbilis ng pagtanda ay pinaka-binibigkas.

• Sino ang partikular na nauugnay: mga babaeng 50+ na may mga kadahilanan ng panganib para sa CRC (obesity, mababang aktibidad, mataas na WHR), pati na rin ang mga babaeng may premenopausal bilateral oophorectomy.
• Paano kumilos nang matalino: dagdagan ang screening at mga interbensyon sa pamumuhay sa pangkat na may pinabilis na pagtanda ng epigenetic, na nakatuon sa isang de-kalidad na diyeta - sa pag-aaral ito ang nag-neutralize sa karagdagang panganib.
• Nasaan ang mga limitasyon ng pamamaraan: ngayon ito ay isang pang-agham na kasangkapan, hindi isang regular na pagsusuri; ang mga pamantayan, mga limitasyon at isang pagtatasa ng klinikal na benepisyo ay kinakailangan nang higit sa karaniwang mga predictor (family history, polyp, stool occult blood test, colonoscopy).

Mga Lakas at Limitasyon

Isa itong prospective na disenyo na may pre-diagnostic na dugo at validation sa isang independent cohort; inihambing din ng mga may-akda ang dugo sa data ng tissue. Gayunpaman, ang bilang ng mga kaso sa pangunahing sample ay maliit (n=29), at ang buong pangunahing cohort ay mga post-menopausal na puting kababaihan, na naglilimita sa paglipat. Ang mga hinuha sa subgroup sa pamamagitan ng mga kumbinasyon ng pamumuhay ay maaaring hindi matatag dahil sa maliit na bilang; ang mga hanay ng pagpapatunay ay may kaunting covariates, at ang mga platform ng methylation ay naiiba (450K vs EPIC) - kahit na sinuri ng mga may-akda na hindi nito sinira ang pagtatantya ng "orasan". Sa wakas, ang epigenetic clock ay hindi pa sanhi ng kadahilanan, ngunit isang marker ng panganib.

Ano ang susunod?

Ang koponan ay nagmumungkahi na lumikha ng isang "koloniko" na epigenetic na orasan na isinasaalang-alang ang microbiome at diyeta, at subukan kung ang mga interbensyon sa pamumuhay ay nagbabawas ng epigenetic acceleration at ang aktwal na panganib ng CRC. Kung maaaring i-standardize ang mga algorithm at threshold, ang "edad ng dugo" ay maaaring isama sa mga personalized na trajectory ng screening: sino ang dapat magkaroon ng colonoscopy nang mas maaga, sino ang dapat na subaybayan nang mas madalas, at kung sino ang nangangailangan ng mga pangunahing pagsusuri.

Isang maikling paalala mula sa artikulo

• Ano ang AgeAccelDiff at IEAA?
  AgeAccelDiff ay "kung magkano ang orasan ay nauuna sa edad ng pasaporte"; Ang IEAA ay "intrinsic" aging acceleration (ang natitira sa "orasan" pagkatapos isaalang-alang ang komposisyon ng mga selula ng dugo). Ang parehong mga tagapagpahiwatig ay ginamit bilang tuluy-tuloy at binary na sukatan.
• Anong "orasan" ang binilang?
  Classic Horvath, Hannum at Levine (PhenoAge) - ang mga ito ay sumasang-ayon sa edad ng pasaporte sa iba't ibang mga tisyu at sensitibo sa kabuuan ng genetic at behavioral effects.
• Gaano kalaki ang pagtaas ng panganib?
  ~+10% para sa bawat "karagdagang" epigenetic na taon, ~×4 para sa bawat "+10 taon"; ACC (acceleration) vs. DCC (slowdown) - humigit-kumulang ×5-10. Ito ay mga pagtatantya sa loob ng mga pinag-aralan na sample; para sa pagsasanay, kailangan nilang kumpirmahin sa mas malalaking pag-aaral.

Source: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Epigenetic age at accelerated aging phenotypes: isang tumor biomarker para sa paghula ng colorectal cancer. Pagtanda (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276