Evolutionary therapies: isang bagong diskarte para sa paggamot sa kanser gamit ang mathematical modeling

Ang kanser ay nagpapakita ng mga makabuluhang hamon dahil sa pag-unlad ng paglaban at potensyal para sa pagbabalik. Ang paglaban ay maaaring magmula sa mga permanenteng genetic na pagbabago sa mga selula ng kanser o hindi genetic na pagbabago sa pag-uugali ng mga selula ng kanser na dulot ng paggamot. Karaniwang kinabibilangan ng karaniwang paggamot sa kanser ang paggamit ng maximum na disimuladong dosis ng isang gamot upang epektibong patayin ang mga cell na sensitibo sa droga. Gayunpaman, kadalasang nabigo ang diskarteng ito sa mahabang panahon dahil ang mga selula ng kanser na lumalaban sa droga ay maaaring lumaki nang mas mabilis kapag napatay ang lahat ng mga selulang sensitibo sa droga.

Ang isang ebolusyonaryong diskarte sa paggamot, na tinatawag na adaptive therapy, ay nagsa-personalize ng mga dosis ng paggamot o mga pagkaantala batay sa mga indibidwal na tugon ng pasyente. Ang layunin ng adaptive therapy ay upang mapanatili ang sapat na bilang ng mga sensitibong selula upang makontrol ang paglaki ng mga lumalaban na selula. Ang mga kamakailang pag-aaral at mga klinikal na pagsubok ay nagpakita na ang adaptive therapy ay maaaring maantala ang pagbuo ng paglaban nang mas epektibo kaysa sa karaniwang paggamot.

Ang pagtukoy sa dosis at mga pagkagambala sa paggamot para sa bawat pasyente ay mahirap dahil ang kanser ay isang kumplikadong umuusbong na sistema at ang bawat pasyente ay natatangi. Makakatulong ang mga modelong matematikal sa pagbuo ng mga indibidwal na diskarte sa paggamot. Sa katunayan, maraming mga modelo ng matematika ang binuo upang pag-aralan ang epekto ng iba't ibang mga diskarte sa paggamot sa mga resulta ng pasyente. Gayunpaman, madalas na binabalewala ng mga umiiral na modelo ng matematika ang epekto ng nakuhang paglaban at plasticity ng mga selula ng kanser. Sinasaklaw ng 'Acquired resistance' ang iba't ibang uri ng paglaban na lumalabas, kadalasan dahil sa mga pagbabago sa genetic. Ang 'Cellular plasticity' ay tumutukoy sa kakayahan ng mga selula ng kanser na baguhin ang kanilang mga phenotype bilang tugon sa mga pagbabago sa kanilang microenvironment, tulad ng mga pagbabago sa dosis ng paggamot o paghinto ng paggamot.

Isang pangkat ng pananaliksik na pinamumunuan ni Dr. Kim Eunjung mula sa Center for Natural Products Informatics Research sa Korea Advanced Institute of Science and Technology (KIST, Direktor Oh Sang-rok) ay bumuo ng isang teoretikal na batayan para sa mga diskarte sa paggamot sa kanser na isinasaalang-alang ang ebolusyon ng tumor. Bumuo sila ng isang mathematical na modelo upang mahulaan ang ebolusyon ng tumor sa pamamagitan ng pagsasaalang-alang sa pagkuha ng paglaban ng mga selula ng kanser at ang kanilang kakayahang baguhin ang phenotypic na pag-uugali (plasticity) sa panahon ng paggamot. Ang pagsusuri sa kanilang modelo ay nagsiwalat ng mga kondisyon para sa pagkakaroon ng isang epektibong window ng dosis, isang hanay ng mga dosis na maaaring mapanatili ang dami ng tumor sa isang punto ng balanse kung saan ang dami ng tumor ay nananatiling hindi nagbabago at stable.

Para sa ilang mga tumor na may plasticity, ang mga pagkaantala sa paggamot ay tumutulong sa mga selula ng kanser na maging sensitibong muli, na nakikipagtulungan sa iba pang sensitibong mga selula upang sugpuin ang paglaki ng mga lumalaban na selula. Iminungkahi ng pangkat ng pananaliksik ang evolutionary dosing therapy, na kinabibilangan ng paggamot sa mga cycle na binubuo ng mga pagkaantala sa paggamot, kaunting epektibong dosis, at pinakamaraming disimuladong dosis. Ang mga pagkagambala sa paggamot ay nagbibigay-daan sa mga plastic na selula ng kanser na mabawi ang sensitivity, pagkatapos nito ay inilapat ang kaunting epektibong dosis upang kontrolin ang dami ng tumor. Ang pinakamataas na disimulado na dosis ay pagkatapos ay ibibigay upang higit pang bawasan ang laki ng tumor. Ang dosing cycle na ito ay epektibong kinokontrol ang dami ng tumor sa isang mapapamahalaang antas. Ang mga numerical simulation ng mga iminungkahing estratehiya na inilapat sa isang pasyente na may melanoma ay higit na naglalarawan sa mga natuklasang ito. Ang mga resulta ay nagpapakita na ang evolutionary dosing ay maaaring mag-redirect ng tumor dynamics, na pinapanatili ang laki ng tumor sa ibaba ng isang katanggap-tanggap na antas.

Maaaring mahulaan ng nabuong modelo ng matematika ang epektibong hanay ng dosis ng mga kandidato sa paggamot sa kanser bago ang mga klinikal na pagsubok. Makakatulong ito na matukoy ang mga epekto ng anti-cancer ng mga bagong paggamot at tukuyin ang epektibong hanay ng dosis para sa bawat gamot. Bilang karagdagan, pinapadali ng modelo ang pagbuo ng mga personalized na diskarte sa paggamot sa kanser, na isinasaalang-alang ang evolutionary dynamics ng tumor sa bawat pasyente sa panahon ng paggamot.

Quote: "Sa kasalukuyang pag-aaral, binigyang-diin namin ang papel ng phenotypic plasticity ng mga cancer cells sa pagpapabuti ng pamamahala ng tumor burden gamit ang cyclic doses ng evolutionary treatment," sabi ni Dr. Kim Yunjung mula sa Center for Natural Product Informatics Research sa Korea Institute of Science and Technology.

Binanggit din niya ang mga planong gamitin ang mathematical model upang magdisenyo ng mga pag-aaral sa hayop at mga klinikal na pagsubok ng mga potensyal na gamot na anti-cancer na nagmula sa mga natural na produkto, na may layuning magtatag ng mga regimen sa dosing na epektibong kumokontrol sa pasanin ng tumor.

Ang mga resulta ng pag-aaral ay nai-publish sa journal ScienceDirect.