Gumagamit ang Bagong Nanoparticle System ng Ultrasound para sa Tumpak na Paghahatid ng Gamot

Ang on-demand na kinokontrol na paghahatid ay matagal nang parang panaginip: mag-iniksyon ng gamot sa dugo at i-activate ito nang eksakto kung saan at kailan kailangan ang epekto. Ang koponan ng Stanford at mga kasosyo ay nagpakita ng isang gumaganang platform na ginagawa ito sa simple at naisasalin na wika ng pharma: acoustically activated liposomes (AAL), na may idinagdag na sucrose sa core. Ang ligtas, malawakang ginagamit na excipient na ito sa mga gamot ay nagbabago sa mga katangian ng tunog ng "pagpuno" ng tubig ng liposome, at ang low-intensity pulsed ultrasound ay ginagawang panandaliang "huminga" ang lamad, na naglalabas ng isang dosis ng gamot nang hindi pinainit ang tissue. Sa mga daga, ang ketamine ay "naka-on" sa mga partikular na bahagi ng utak at isang lokal na pampamanhid malapit sa sciatic nerve, na nakukuha ang epekto sa tamang lugar, nang walang mga hindi kinakailangang epekto.

Background ng pag-aaral

Ang naka-target na pharmacology ay matagal nang natigil sa dalawang pangunahing problema: kung saan ihahatid ang gamot at kung kailan ito isaaktibo. Sa utak, ito ay nahahadlangan ng hadlang ng dugo-utak, sa mga peripheral nerves - ang panganib ng systemic side effect ng lokal na anesthetics at ang "pagkalat" ng blockade sa mga tisyu. Kailangan namin ng isang tool na magpapahintulot sa gamot na maibigay sa pamamagitan ng karaniwang intravenous route, at pagkatapos ay i-on ang pagkilos nito sa pointwise - sa ilang milimetro ng nais na cortex o sa paligid ng isang partikular na nerve trunk - at para lamang sa tagal ng pamamaraan.

Ang mga pisikal na "remote control" para sa mga gamot ay sinubukan na: ang liwanag (photoactivation) ay nalilimitahan ng lalim ng pagtagos at pagkalat; Ang mga magnetic at heat-sensitive carrier ay nangangailangan ng partikular na kagamitan at kadalasang nagpapainit ng mga tissue, na nagpapalubha sa klinika; ang mga microbubble na may nakatutok na ultrasound ay may kakayahang magbukas ng BBB, ngunit ito ay sinamahan ng cavitation at microdamage, na mahirap i-dose at ligtas na i-standardize. Sa kabilang sukdulan ay ang mga klasikong liposome: ang mga ito ay katugma sa mga teknolohiyang parmasyutiko at mahusay na disimulado, ngunit masyadong matatag upang makapaghatid ng "dose impulse on command" nang walang magaspang na thermal o kemikal na pagpapasigla.

Kaya ang interes sa acoustic activation nang walang heating at cavitation. Ang low-intensity pulsed ultrasound ay tumagos nang malalim, matagal nang ginagamit sa medisina (neuromodulation, physiotherapy), mahusay na nakatutok at nasusukat. Kung ang carrier ay ginawa upang ang mga maikling acoustic pulse ay pansamantalang mapataas ang lamad na pagkamatagusin at ilabas ang bahagi ng pagkarga, posible na makakuha ng mode na "uncaging ng gamot" - kinokontrol na paglabas - nang walang thermal stress at pagkalagot ng mga vascular wall. Ang pangunahing subtlety dito ay ang komposisyon ng particle na "core": ang mga katangian ng acoustic at tugon sa ultrasound ay nakasalalay dito.

At sa wakas, ang "translational filter": kahit na ang napakatalino na pisika ay hindi gaanong pakinabang kung ang platform ay umaasa sa mga kakaibang materyales. Para sa isang klinika, kritikal na ang carrier ay binuo mula sa mga bahagi ng GRAS, lumalaban sa malamig na logistik, ay tugma sa mass production at mga pamantayan ng kalidad, at ang mga ultrasound mode ay umaangkop sa mga karaniwang hanay ng mga medikal na aparato. Samakatuwid, ang pokus ay lumilipat na ngayon sa "matalinong" na mga bersyon ng napatunayan nang mga lipid carrier, kung saan ang isang maliit na pagbabago sa panloob na kapaligiran (halimbawa, dahil sa mga ligtas na excipients) ay ginagawang "ON" na buton ang liposome para sa ultrasound - na may mga potensyal na aplikasyon mula sa pinpoint anesthesia hanggang sa naka-target na neuropsychopharmacology.

Paano ito gumagana

• Ang buffer na naglalaman ng 5% sucrose ay ibinubuhos sa liposome: pinapataas nito ang acoustic impedance at lumilikha ng osmotic gradient, na nagpapabilis sa paglabas ng mga molekula kapag nalantad sa ultrasound.
• Ang nakatutok na ultratunog (humigit-kumulang 250 kHz, duty cycle 25%, PRF 5 Hz; peak negatibong presyon sa mga tisyu ~0.9-1.7 MPa) ay inilalapat sa target na lugar, at ang liposome ay "bubukas" - pag-alis ng gamot.
• Isang mahalagang detalye: walang kinakailangang pag-init (sa 37°C ang epekto ay mas mataas pa, ngunit ito rin ay gumagana sa temperatura ng silid), at ang "asukal" na diskarte mismo ay gumagamit ng mga excipient ng GRAS at mga karaniwang proseso ng produksyon ng liposome.

Kung ano ang eksaktong ipinakita

• In vitro: gumagana ang platform sa apat na gamot nang sabay-sabay:
  • Ketamine (anesthetic/antidepressant);
  • Ropivacaine, bupivacaine, lidocaine (lokal na anesthetics).
    Ang pagdaragdag ng 5-10% sucrose sa loob ay nagbigay ng ~40-60% na release kada minuto ng standard sonication; Ang 10% ay mas malakas, ngunit may mas masahol na katatagan, kaya ang pinakamabuting kalagayan ay 5%.
• Sa utak (CNS): Pagkatapos ng intravenous infusion ng SonoKet (ketamine sa AAL), pinataas ng ultrasound sa mPFC o retrosplenial cortex ang mga antas ng gamot sa target site kumpara sa contralateral/sham control at nagdulot ng mga pagbabago sa electrophysiological nang walang pinsala sa tissue. Walang pagbubukas ng BBB o katibayan ng pinsala sa cavitation.
• Sa peripheral nerves (PNS): SonoRopi formulation (ropivacaine in AAL) na may external irradiation ng sciatic nerve area ay gumawa ng local blockade sa ginagamot na bahagi, nang walang mga pagbabago sa ECG at walang histological damage sa tissue.

Mga Numero na Dapat Tandaan

• Mga parameter ng ultratunog: 250 kHz, 25% na tungkulin, 5 Hz PRF; sa utak ~ 0.9-1.1 MPa, in vitro tests hanggang 1.7 MPa; pagkakalantad "window" - 60-150 s.
• Stability: Sa 4°C, napanatili ng mga AAL ang laki/polydispersity nang hindi bababa sa 90 araw (DLS ~166-168 nm, PDI 0.06-0.07).
• Core physics: ang puwersa ng "pagbubukas" ay linear na may acoustic impedance ng panloob na kapaligiran (correlation r² ≈ 0.97 para sa equiosmolar NaCl/glucose/sucrose buffers).

Paano ito mas mahusay kaysa sa mga nakaraang "ultrasonic" carrier?

• Walang mga PFC at gas bubble: mas mababang panganib ng cavitation at kawalang-tatag.
• Nang walang pag-init ng tissue: hindi na kailangan para sa "mabigat" na kondisyon ng temperatura o mga kinakailangan sa alahas para sa kagamitan.
• Venous pathway, karaniwang pharma: laki ~165 nm, pamilyar na sangkap ng lipid at sucrose bilang susi sa acoustic sensitivity.

Bakit kailangan ito ng klinika?

• Neuropsychiatry: Ang mga molekulang tulad ng ketamine ay epektibo ngunit maingay sa mga side effect. Ang pag-target sa mPFC/ibang mga rehiyon ay theoretically magbubunga ng mga epekto na may mas kaunting dissociation/sedation/sympathomimetic effect.
• Pain relief at regional anesthesia: ang sono-controlled nerve block ay "mataas sa pagkilos, mababa sa systemic", na nangangako ng mas kaunting cardio- at CNS toxicity.
• Isang platform, hindi one-off: ang diskarte ay maililipat sa iba pang mga liposome/polymeric na "liquid-nuclear" carrier at, potensyal, sa iba't ibang gamot.

Paano ang tungkol sa kaligtasan at mga pharmacokinetics?

• Sa mga daga, ang histology ng utak/end tissues ay walang pinsala; sa mga eksperimento na may "masamang" mga parameter, mayroong mga microhemorrhages, ngunit hindi sa mga mode ng pagtatrabaho.
• Sa dugo, mas maraming metabolites at mas kaunting unmetabolized na gamot ang naobserbahan sa parenchymal organs na may AAL, na pare-pareho sa uptake/metabolism ng mga particle ng atay sa baseline at paglabas sa mga target sa panahon ng sonication.

Nasaan ang "kutsara ng pag-aalinlangan" dito?

• Ito ay isang preclinical na pag-aaral sa mga rodent; liver uptake kinetics at baseline 'leakage' na walang ultrasound ay nangangailangan ng optimization.
• Ang paglipat sa mga tao ay magpapasimple sa mga metabolic na detalye (mas mababang daloy ng dugo sa hepatic), ngunit ang pagkumpirma sa kaligtasan/dosimetry ay sapilitan.
• Ang pagpili ng mga ultrasonic mode at excipients (na nagbabago ng acoustics nang mas malakas, ngunit hindi sumisira sa katatagan) ay ang gawain ng susunod na serye ng mga gawa.

Konklusyon

Ang "pagpuno ng asukal" ng mga liposome ay ginagawang "ON" na button ang ultrasound para sa mga gamot, sa halip na isang krudo na "sledgehammer." Bilang resulta, ang gamot ay maaaring i-on nang lokal - sa mga millimeter zone ng utak o sa kahabaan ng nerve - at patayin sa natitirang bahagi ng katawan. Ito ay hindi magic, ngunit acoustic at osmotic engineering - at, sa paghusga sa mga resulta, napakalapit sa pagiging isang karaniwang tool ng naka-target na pharmacology.

Source: Mahaveer P. Purohit, Brenda J. Yu, Raag D. Airan, et al. Acoustically activatable liposomes bilang isang translational nanotechnology para sa site-targeted na paghahatid ng gamot at noninvasive neuromodulation. Nature Nanotechnology (na-publish noong Agosto 18, 2025, open access). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.