Ligtas at epektibong binabawasan ng interference ang RNA ng kolesterol at triglyceride sa dugo

Small interfering RNA (siRNA), isang eksperimental na therapy na pumipigil sa isang gene na kasangkot sa metabolismo ng lipoprotein, ay nagpakita sa isang klinikal na pagsubok na isinagawa ng mga mananaliksik ng Mount Sinai upang makabuluhang bawasan ang mga antas ng iba't ibang uri ng kolesterol at triglyceride sa mga taong may mixed hyperlipidemia, isang kondisyong nauugnay sa kung saan naipon ang mga taba sa dugo.

Bilang karagdagan sa paghikayat sa mga resulta ng paunang kaligtasan at pagiging epektibo sa mga klinikal na pagsubok, natuklasan ng mga mananaliksik sa Mount Sinai na ang isang RNA interference (RNAi)-based na therapy na tinatawag na zodasiran ay maaaring isang magandang opsyon para sa makabuluhang pagbabawas ng mga antas ng ilang atherogenic lipoprotein, na nangangailangan ng Nangangailangan ito ng mas kaunting dosing kumpara sa mga tradisyunal na paggamot. Ang mga resulta ay ipinakita bilang isang huling klinikal na pag-aaral sa European Congress on Atherosclerosis sa Lyon, France, at sabay-sabay na na-publish sa The New England Journal of Medicine.

Ang Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) ay nagta-target ng isang partikular na gene na ipinahayag sa mga hepatocytes na kilala bilang angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3), na gumaganap ng papel sa pag-regulate ng mga antas ng low-density lipoprotein (LDL), non-HDL cholesterol (isang sukat ng lahat ng "masamang" kolesterol) sa dugo, kabilang ang LDL) at triglyceride. Natukoy ng iba't ibang pag-aaral ang mga sangkap na ito bilang pagtaas ng panganib ng atherosclerotic cardiovascular disease.

"Ang aming pag-aaral ay kumakatawan sa isa sa mga unang pagsubok ng isang RNA inhibitor para sa ANGPTL3 na may mga benepisyo ng pangmatagalang gene silencing at madalang na dosing," sabi ng lead study author na si Robert Rosenson, MD, propesor ng medisina (cardiology) sa Mount Icahn School of Gamot. Sinai at Direktor ng Lipid at Metabolismo sa Mount Sinai Health System.

"Para sa mga pasyenteng may halo-halong hyperlipidemia at patuloy na tumataas na antas ng LDL cholesterol at non-HDL cholesterol, maaaring palawakin ng zodasiran ang kakayahang magpababa ng 'masamang' kolesterol nang higit pa sa mga tradisyunal na paggamot gaya ng mga statin, na posibleng humantong sa mas kanais-nais na mga resulta ng pasyente."

Ang halo-halong hyperlipidemia ay nailalarawan sa pamamagitan ng akumulasyon ng mga taba sa dugo at kadalasan ay namamana na sakit. Ang mga taong may ganitong kondisyon ay maaaring sobra sa timbang at mas malamang na magkaroon ng prediabetes o diabetes.

Sa isang global phase 2b trial (kilala bilang ARCHES-2) na kinasasangkutan ng 204 na pasyente na may mixed hyperlipidemia na ginagamot sa zodasiran (50, 100 at 200 mg) at karaniwang therapy kasama ang statin, napansin ng mga investigator ang makabuluhang pagbawas sa lahat ng mga parameter ng lipid.

Kabilang dito ang mga pagbawas sa triglycerides ng 54-74% kumpara sa placebo, LDL-cholesterol ng hanggang 20%, non-HDL cholesterol ng 36%, at remnant cholesterol ng 73-82%. Sinusukat ng natitirang kolesterol ang dami ng "natirang" o natitirang napakababang density ng lipoprotein (VLDL) na mga particle. Sinusukat ito sa pamamagitan ng pagdaragdag ng HDL at LDL at pagbabawas ng kabuuan na iyon sa kabuuang kolesterol ng indibidwal.

Ang pagbabawas ng natitirang kolesterol ay lalong mahalaga dahil ang mga labi na ito ay maaaring maglaman ng hanggang apat na beses na mas maraming kolesterol bawat particle kaysa sa LDL. Bilang karagdagan, ang mga nakaraang pag-aaral ay nagpakita ng kaugnayan sa pagitan ng mataas na antas ng natitirang kolesterol at mas mataas na panganib ng cardiovascular disease.

Iminungkahi ng mga mananaliksik sa Mount Sinai na, batay sa mga nakaraang genetic na pag-aaral, ang laki ng pagbawas sa natitirang kolesterol na nakikita ng zodasiran sa kanilang pag-aaral ay maaaring humantong sa isang 20% na pagbawas sa paulit-ulit na mga pangunahing kaganapan sa puso.

Natuklasan din ng pag-aaral ng ARCHES-2 na ang zodasiran ay epektibo sa pagbabawas ng apolipoprotein B, isang lipid transport protein sa katawan na, sa mataas na konsentrasyon, ay nauugnay sa mas mataas na panganib ng cardiovascular disease.

"Hindi tulad ng mga fibrates at langis ng isda, binabawasan ng zodasiran ang apolipoprotein B at sa gayon ay maaaring maging isang mas promising na potensyal na therapy para sa pagbabawas ng panganib ng mga cardiovascular na kaganapan," sabi ni Dr. Rosenson.

Ang mga resulta ng pag-aaral na ito sa mga pasyenteng may halo-halong hyperlipidemia ay nabuo sa mga nakaraang pagsisikap na baguhin ang ANGPTL3 gamit ang evinacumab, isang ganap na monoclonal antibody ng tao laban sa ANGPTL3 protein na inaprubahan ng US Food and Drug Administration (FDA) para sa paggamot ng mga pasyenteng may homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH).

"Naniniwala kami," binibigyang-diin ni Dr. Rosenson, "na batay sa mga magagandang resultang ito, kailangan ng karagdagang pananaliksik upang matukoy ang potensyal ng zodasiran, isang gamot sa pagsisiyasat na maaaring mabawasan ang panganib ng mga cardiovascular na kaganapan sa isang malawak na hanay ng mga pasyente sa pamamagitan ng isang solong therapy na nagta-target sa lahat ng fraction ng lipoproteins."