Ligtas at epektibong binababaan ng interference ang RNA ng kolesterol at triglyceride sa dugo

Ang small interfering RNA (siRNA), isang pang-eksperimentong therapy na pumipigil sa isang gene na kasangkot sa metabolismo ng lipoprotein, ay ipinakita sa isang klinikal na pagsubok na pinangunahan ng mga mananaliksik ng Mount Sinai upang makabuluhang bawasan ang mga antas ng iba't ibang uri ng kolesterol at triglycerides sa mga taong may mixed hyperlipidemia, isang kondisyon kung saan naipon ang mga taba sa dugo.

Bilang karagdagan sa paghikayat sa mga resulta ng paunang kaligtasan at pagiging epektibo sa mga klinikal na pagsubok, natuklasan ng mga mananaliksik sa Mount Sinai na ang isang RNA interference (RNAi) therapy na tinatawag na zodasiran ay maaaring isang magandang opsyon para sa makabuluhang pagpapababa ng mga antas ng isang bilang ng mga atherogenic lipoprotein habang nangangailangan ng mas madalas na dosing kaysa sa mga tradisyonal na paggamot. Ang mga resulta ay ipinakita bilang isang huling yugto ng klinikal na pagsubok sa European Congress on Atherosclerosis sa Lyon, France, at sabay-sabay na inilathala sa The New England Journal of Medicine.

Tina-target ng Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) ang isang partikular na gene na ipinahayag sa mga hepatocytes na kilala bilang angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3), na gumaganap ng papel sa pag-regulate ng mga antas ng low-density lipoprotein (LDL), non-HDL cholesterol (isang sukatan ng lahat ng "masamang" kolesterol sa dugo, kabilang ang LDL), at triglycerides. Natukoy ng iba't ibang mga pag-aaral ang mga compound na ito bilang pagtaas ng panganib ng atherosclerotic cardiovascular disease.

"Ang aming pag-aaral ay kumakatawan sa isa sa mga unang pagsubok ng isang ANGPTL3 RNA inhibitor na may mga pakinabang ng pangmatagalang gene silencing at madalang na dosing," sabi ng lead study author na si Robert Rosenson, MD, propesor ng medisina (cardiology) sa Icahn School of Medicine sa Mount Sinai at direktor ng lipids at metabolismo sa Mount Sinai Health System.

"Para sa mga pasyenteng may halo-halong hyperlipidemia at patuloy na nakataas ang LDL at non-HDL na kolesterol, maaaring palawakin ng zodasiran ang mga opsyon para sa pagpapababa ng 'masamang' kolesterol na lampas sa mga tradisyonal na paggamot gaya ng mga statin, na posibleng humahantong sa mas kanais-nais na mga resulta para sa mga pasyente."

Ang mixed hyperlipidemia ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagtitipon ng mga taba sa dugo at kadalasang namamana. Ang mga taong may ganitong kondisyon ay maaaring sobra sa timbang at mas malamang na magkaroon ng prediabetes o diabetes.

Sa isang pandaigdigang yugto 2b na pagsubok (kilala bilang ARCHES-2) ng 204 na mga pasyente na may halo-halong hyperlipidemia na nakatanggap ng zodasiran (50, 100, at 200 mg) at karaniwang therapy kasama ang mga statin, napansin ng mga mananaliksik ang makabuluhang pagbawas sa lahat ng mga parameter ng lipid.

Kasama rito ang pagbawas sa triglycerides ng 54-74% kumpara sa placebo, LDL cholesterol ng 20%, non-HDL cholesterol ng 36%, at remnant cholesterol ng 73-82%. Sinusukat ng natitirang kolesterol ang dami ng "tirang" o natitirang mga particle ng very-low-density lipoprotein (VLDL). Ito ay sinusukat sa pamamagitan ng pagdaragdag ng HDL at LDL at pagbabawas ng kabuuan na iyon mula sa kabuuang kolesterol ng isang indibidwal.

Ang pagbabawas ng natitirang kolesterol ay lalong mahalaga dahil ang mga labi na ito ay maaaring maglaman ng hanggang apat na beses na mas maraming kolesterol bawat particle kaysa sa LDL. Bilang karagdagan, ang mga nakaraang pag-aaral ay nagpakita ng isang link sa pagitan ng mataas na natitirang antas ng kolesterol at isang mas mataas na panganib ng cardiovascular disease.

Ang mga mananaliksik ng Mount Sinai ay nag-hypothesize na, batay sa mga nakaraang genetic na pag-aaral, ang magnitude ng pagbawas sa natitirang kolesterol na nakikita sa zodasiran sa kanilang pag-aaral ay maaaring isalin sa isang 20% na pagbawas sa paulit-ulit na mga pangunahing kaganapan sa puso.

Nalaman din ng pag-aaral ng ARCHES-2 na ang zodasiran ay epektibo sa pagbabawas ng apolipoprotein B, isang lipid transport protein sa katawan na sa mataas na antas ay nauugnay sa mas mataas na panganib ng cardiovascular disease.

"Hindi tulad ng fibrates at langis ng isda, ang zodasiran ay nagpapababa ng apolipoprotein B at sa gayon ay maaaring maging isang mas promising na potensyal na therapy para sa pagbabawas ng panganib ng mga cardiovascular na kaganapan," ang sabi ni Dr. Rosenson.

Ang mga resulta ng pag-aaral na ito sa mga pasyente na may halo-halong hyperlipidemia ay nabuo sa mga nakaraang pagsisikap na baguhin ang ANGPTL3 gamit ang evinacumab, isang ganap na monoclonal antibody ng tao laban sa ANGPTL3 protein na inaprubahan ng US Food and Drug Administration (FDA) para sa paggamot ng mga pasyente na may homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH).

"Naniniwala kami," binibigyang-diin ni Dr. Rosenson, "na batay sa mga magagandang resultang ito, kailangan ng karagdagang pag-aaral upang matukoy ang potensyal ng zodasiran, isang gamot na iniimbestigahan, upang mabawasan ang panganib ng mga cardiovascular na kaganapan sa isang malawak na hanay ng mga pasyente sa pamamagitan ng isang solong therapy na nagta-target sa lahat ng mga fraction ng lipoprotein."