Mga Cell ng Kanser at Lipolysis: Paano Ninanakaw ng Kanser sa Suso ang Enerhiya Mula sa Mga Fat Cell

Ang isang papel na inilathala sa Nature Communications ay nagpapakita ng isang direktang "linya ng komunikasyon" sa pagitan ng mga selula ng tumor at mga kalapit na selula ng taba sa dibdib. Natuklasan ng mga mananaliksik na ang mga gap junction ay nabuo sa pagitan ng mga selula ng kanser sa suso at adipocytes, kung saan ang messenger molecule cAMP ay pumasa mula sa mga selula ng tumor patungo sa taba. Binubuksan nito ang lipolysis sa kalapit na fat tissue, na naglalabas ng mga fatty acid - panggatong para sa tumor. Ang pangunahing "konektor" ay ang protina connexin-31 (Cx31, gene GJB3 ): kapag ang antas nito sa triple-negative cancer (TNBC) ay tumaas, ang koneksyon ay mas malakas, ang lipolysis ay mas aktibo at ang mga tumor ay lumalaki nang mas agresibo; kapag ang Cx31 ay nabawasan, ang paglaki ay pinipigilan. Ipinakita ito ng mga may-akda gamit ang materyal ng pasyente, xenograft at mga modelo ng co-culture, at mga daga.

Background ng pag-aaral

Ang kanser sa suso ay hindi lumalaki sa isang vacuum, ngunit sa isang "block" ng mga immune cell, fibroblast, at lalo na ang adipose tissue. Sa mga nagdaang taon, naging malinaw na ang mga adipocytes na malapit sa tumor (cancer-associated adipocytes) ay hindi lamang dekorasyon: pinapagana nila ang lipolysis, naglalabas ng mga libreng fatty acid, at sa gayon ay nagpapakain ng mga selula ng kanser, na nagpapahusay sa kanilang paglaganap, paglipat, at paglaban sa stress. Ang metabolic traffic na ito ay ipinakita kapwa sa mga co-culture at sa vivo, at binibigyang-diin ng mga review na mas mataba ang microenvironment, mas mataas ang pagkakataong lumipat ang tumor sa "fat fuel."

Sa triple-negative na kanser sa suso (TNBC), ang pag-asa sa lipid na ito ay lalo na binibigkas. Maraming mga pag-aaral ang nag-uugnay sa pagiging agresibo ng TNBC sa pagtaas ng oxidative na paggamit ng mga fatty acid (FAO), at sa mataas na subtype ng MYC, ito ay halos isang "pirma" ng metabolismo: ang mga fatty acid ay pumapasok sa mitochondria, nagpapakain sa respiratory chain at sumusuporta sa mga oncogenic signal (hanggang sa pag-activate ng Src). Samakatuwid ang interes sa mga gamot na tumama sa FAO, at sa pangkalahatan - sa pagsira sa "linya ng supply ng taba" sa tumor microenvironment.

Sa kabilang panig ng "kawad" ay ang biochemistry ng fat cell. Ang klasikong pamamaraan ay ang mga sumusunod: ang paglaki ng cAMP sa adipocyte ay lumiliko sa PKA, na nagpo-phosphorylate ng hormone-sensitive lipase (HSL) at mga nauugnay na protina ng fat droplet (halimbawa, perilipin), na nag-trigger ng pagkasira ng triglycerides. Ang cAMP→PKA→HSL/ATGL circuit na ito ay ang sentral na switch ng lipolysis, na mahusay na inilarawan sa pisyolohiya ng adipose tissue. Kung mayroong isang "consumer" sa malapit - isang aktibong tumor, ang mga libreng fatty acid ay halos agad na pumunta sa mga pangangailangan nito.

Ang isang pangunahing nawawalang piraso ng palaisipan ay kung paano eksaktong ipinapadala ng tumor ang utos na "magsunog ng taba" sa mga kalapit na adipocytes. Ang isang kandidato ay gap junctions: mga channel na gawa sa mga connexin kung saan ang mga cell ay direktang nagpapalitan ng maliliit na molekula, kabilang ang cAMP. Sa oncology, kumikilos ang mga connexin sa iba't ibang paraan - mula sa isang proteksiyon na papel hanggang sa pagsuporta sa pagsalakay - at nakasalalay sa konteksto ng isoform at tissue (Cx43, Cx26, Cx31, atbp.). Samakatuwid, ang ideya ng isang "wired" na metabolic na koneksyon sa pagitan ng kanser at taba ay dumating sa unahan: kung ang isang senyales ay maaaring maipadala sa pamamagitan ng mga gap junction na nag-o-on sa lipolysis sa tabi mismo ng tumor, ito ay magpapaliwanag sa patuloy na daloy ng gasolina at magbubukas ng mga bagong therapeutic target (selective modulation ng connexins, pagkagambala ng "cancer↔fat" channel).

Paano ito nasubok?

Ang mga siyentipiko ay unang "tumingin sa katotohanan": sinukat nila ang komposisyon ng tissue ng 46 na mga pasyente gamit ang three-component mammographic technique (3CB) at inihambing ang lipidity ng normal na tissue sa iba't ibang distansya mula sa tumor (concentric "rings" sa loob ng 0-6 mm). Ang mas malapit sa tumor, mas kaunting mga lipid at mas maliit na adipocytes - mga klasikong palatandaan ng kasamang lipolysis. Ang mga obserbasyong ito ay pinalakas ng protina at transcriptomic data: ang mga marker ng cAMP-dependent lipolysis (phosphorylated HSL, atbp.) ay nadagdagan sa adipose tissue na katabi ng tumor.

Pagkatapos ay ipinakita ng team na ang mga cancer ay talagang kumokonekta sa adipocytes sa pamamagitan ng functional gap junctions: sa isang dye-transfer assay sa pagitan ng mga cell, dumaan ang signal, at ang gap junction inhibitor na carbenoxolone ay kapansin-pansing nabawasan ang paglipat na ito at naging sanhi ng pag-iipon ng cAMP sa mga tumor cells, isang senyales na ang cAMP ay karaniwang "tumagas" sa mga channel patungo sa mga kapitbahay nito. Sa coculture na may pangunahing adipocytes, ang isang fluorescent analogue ng cAMP ay dumaan mula sa mga tumor cells patungo sa taba, at ang daloy na ito ay pinahina kapag ang Cx31 ay bahagyang "na-switch off." Bilang tugon, na-on ng mga adipocytes ang mga gene na umaasa sa cAMP (tulad ng UCP1), na nagpapahiwatig ng pag-activate ng landas na humahantong sa lipolysis.

Sa wakas, sa mga modelo ng mouse ng TNBC, ang bahagyang pagbawas ng mga antas ng Cx31 sa mga implanted tumor cells ay naantala ang paglitaw ng tumor at endpoint; Ang mga marker ng lipolysis ay nahulog sa katabing adipose tissue. Isang kapansin-pansing kontrol: kung ang lipolysis ay pharmacologically na-trigger sa naturang mga daga (ang β3-adrenergic receptor agonist na CL316243), nawala ang pagkaantala sa pagsisimula ng tumor - na parang ang kanser ay "pinakain" na lumalampas sa mga naka-block na contact. Ito ay isang malakas na sanhi ng thread sa pagitan ng gap junctions → cAMP sa fat → lipolysis → tumor growth.

Ang pangunahing bagay ay nasa isang lugar

• Direktang pakikipag-ugnayan sa "cancer↔fat". Ang mga selula ng tumor ay bumubuo ng mga gap junction na may mga adipocytes, kung saan sila nagpapadala ng cAMP.
• Lipolysis malapit sa tumor. Sa adipose tissue na katabi ng tumor, ang mga marker ng lipolysis ay nakataas sa mga pasyente at modelo, at ang mga adipocytes ay mas maliit at mas mahirap sa mga lipid.
• Ang salarin ay si Cx31 (GJB3). Ang nakataas na Cx31 ay nauugnay sa pagiging agresibo ng TNBC at tumaas na lipolysis sa paligid nito; ang nabawasan na Cx31 ay nagpapabagal sa paglaki ng tumor sa vivo.
• Mas mahina ang MYC-high TNBC. Ang mga linya ng TNBC na may mataas na antas ng MYC ay mas sensitibo sa gap junction blockade, na nagha-highlight sa metabolic dependence ng naturang mga tumor.
• Functional na pag-verify: Ang artipisyal na pag-on ng lipolysis sa mga daga ay nagbabayad para sa pagkawala ng Cx31 - ibig sabihin, ang daloy ng lipid mula sa taba ay talagang nagpapakain sa tumor.

Bakit ito mahalaga?

Ang mga tumor sa suso ay halos palaging lumalaki sa isang "dagat" ng taba. Matagal nang alam na ang TNBC ay madaling "nasusunog" sa oksihenasyon ng fatty acid; ang tanong ay nanatili: paano sistematikong kumonekta ang kanser sa pinagmumulan ng gasolina? Idinagdag ng bagong gawain ang nawawalang piraso: hindi lamang ang "mahabang kimika" (mga cytokine/hormone), kundi pati na rin ang "malapit na komunikasyon" sa pamamagitan ng mga gap junction. Binabago nito ang pagtingin sa microenvironment ng tumor at nagbubukas ng mga bagong therapeutic point - mula sa mga inhibitor ng Cx31/gap junction hanggang sa pagkagambala sa "tulay" ng lipid sa gilid ng taba.

Medyo malalim sa mechanics

Ang mga gap junction ay mga nanochannel sa pagitan ng mga kalapit na cell, na binuo mula sa mga connexin (sa kasong ito, Cx31). Hinahayaan nila ang maliliit na molekula ng pagbibigay ng senyas, kabilang ang cAMP. Kapag ang cancer ay "nagtapon" ng cAMP sa isang adipocyte, ang huli ay tumatanggap ng senyas bilang isang utos na "magsunog ng taba": ang hormone-sensitive lipase (HSL) at iba pang mga enzyme ay isinaaktibo, ang mga triglyceride ay hinahati sa mga libreng fatty acid, na agad na kinuha at na-oxidize ng tumor. Ang resulta ay hindi lamang isang kapitbahayan, ngunit isang metabolic symbiosis.

Ano ang maaaring ibig sabihin nito para sa paggamot - mga ideyang naiisip

• I-block ang komunikasyon na "wire".
  • pagbuo ng mga selective Cx31 inhibitors o modulators ng gap junctions sa mga tumor;
  • mga lokal na estratehiya upang maiwasan ang "pagpatay" ng mga kapaki-pakinabang na kontak sa malusog na mga tisyu.
• Patayin ang gasolina.
  • target na lipolysis sa katabing taba (beta-adrenergic axis),
  • target ang fatty acid oxidation sa mga tumor (FAO inhibitors), lalo na sa MYC-high TNBC.
• Diagnosis at stratification.
  • pagtatasa ng GJB3 / Cx31 expression sa tumor;
  • visualization ng lipid gradient sa paligid ng tumor (3CB/dual-energy mammography) bilang marker ng aktibong fuel "pumping".

Mahahalagang limitasyon

Ito ay halos preclinical na gawain: wala pang kumpirmasyon sa anyo ng mga randomized na klinikal na pagsubok ng mga target na Cx31. Ang Carbenoxolone ay isang pan-gap junction inhibitor at hindi angkop bilang isang tumpak na klinikal na tool; dapat hanapin ang selectivity. Ang mga asosasyon (lipid gradients, marker) ay ipinakita sa mga tisyu ng pasyente, at ang mga sanhi ng relasyon ay napatunayan sa mga modelo; Ang pagpapaubaya ng mga interbensyon sa totoong oncology ay nangangailangan ng isang hiwalay na landas. Sa wakas, ilang pamilya ng mga connexin ang ipinahayag sa mga tumor, at malamang na isa ang Cx31 sa ilang manlalaro.

Ano ang susunod na gagawin ng siyensya?

• Pagma-map ng mga connexin sa cancer: Pag-decipher sa kontribusyon ng ibang mga pamilya ng GJB sa tumor na "fat connectome."
• Mga target at tool: Magdisenyo ng mga piling Cx31 blocker at subukan ang mga ito kasama ng FAO inhibitors/chemotherapy sa MYC-high TNBC.
• Clinic "sa tabi". Suriin kung may mga katulad na "cancer↔fat" contact sa ibang mga tumor na lumalaki malapit sa mga fat depot (ovaries, tiyan, omentum).

Pinagmulan ng pananaliksik: Williams J. et al. Ang tumor cell-adipocyte gap junctions ay nagpapagana ng lipolysis at nag-aambag sa tumorigenesis ng suso. Nature Communications, Agosto 20, 2025. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62486-3