Nakakatulong ang radiation therapy na mapagtagumpayan ang paglaban sa immunotherapy sa ilang mga kanser

Sa pamamagitan ng pag-activate ng immune system, ginagawa ng radiation therapy ang ilang mga tumor na lumalaban sa immunotherapy na madaling kapitan sa paggamot, na humahantong sa mga positibong resulta para sa mga pasyente, ayon sa isang bagong pag-aaral na pinangunahan ng mga siyentipiko sa Bloomberg-Kimmel Institute for Immune Oncology sa Johns Hopkins Kimmel Cancer Center at Netherlands Cancer Institute.

Sa isang pag-aaral na inilathala sa journal Nature Cancer, tiningnan ng mga siyentipiko ang detalyadong pagtingin sa molecular biology ng non-small cell lung cancer upang malaman kung ano ang nangyayari sa cellular at molekular na antas sa paglipas ng panahon kapag ang kanser ay ginagamot sa alinman sa radiation therapy na sinusundan ng immunotherapy o immunotherapy lamang.

Natagpuan nila na ang radiation therapy na sinamahan ng immunotherapy ay nag-udyok ng isang systemic antitumor immune response sa kanser sa baga na hindi karaniwang tumutugon sa immunotherapy. Ang kumbinasyon na therapy ay nagpakita rin ng pinabuting klinikal na tugon sa mga pasyente na ang mga tumor ay nagpakita ng mga palatandaan ng paglaban sa immunotherapy.

Sa klinikal na paraan, iminumungkahi ng mga resulta na ang radiotherapy ay maaaring makatulong sa pagtagumpayan ng paglaban sa immunotherapy sa ilang mga pasyente.

"Para sa isang subset ng mga kanser sa baga kung saan karaniwang hindi namin inaasahan ang isang panterapeutika na tugon, ang radiation therapy ay maaaring partikular na epektibo sa pagtulong sa pag-bypass ng pangunahing paglaban sa immunotherapy; maaari rin itong mailapat sa nakuha na resistensya," sabi ng senior study author na si Valsamo ("Elsa") Anagnostou, MD, PhD, co-director ng Upper Aerial and Digestive Tract Tumors Program, director ng Analytics Oncology Precision Oncology. Grupo, co-director ng Molecular Oncology Panel, at co-director ng Johns Hopkins University Center para sa Precision Medicine sa Lung Cancer.

Matagal nang hinahangad ng mga siyentipiko na mas maunawaan kung bakit lumalaban ang ilang tumor sa immunotherapy—isang diskarte sa paggamot na gumagamit ng sariling immune system ng katawan upang labanan ang mga selula ng kanser—at kung paano matakpan ang paglaban na iyon.

Ang radiation therapy ay iminungkahi bilang isang posibleng paraan upang mahikayat ang isang systemic immune response sa pamamagitan ng isang natatanging phenomenon na tinatawag na abscopal effect.

Ang radiation sa pangunahing lugar ng tumor ay karaniwang pumapatay ng mga selula ng tumor at naglalabas ng mga nilalaman nito sa lokal na microenvironment. Minsan kinikilala ng immune system ang mga nilalamang ito, "natututo" ang molekular na fingerprint ng tumor, at pagkatapos ay ina-activate ang mga immune cell sa buong katawan upang atakehin ang mga selula ng kanser sa ibang bahagi ng tumor na hindi na-target ng radiation, kabilang ang mga malayo sa pangunahing lugar.

Dahil sa epektong ito, ang radiation therapy ay maaaring potensyal na mapabuti ang pagiging epektibo ng immunotherapy laban sa kanser kahit na sa mga lugar na hindi na-irradiated. Gayunpaman, kakaunti ang nalalaman tungkol sa molecular biology ng abscopal effect o kung paano mahulaan kung kailan at sa aling mga pasyente ito mangyayari.

Upang pag-aralan ang hindi pangkaraniwang bagay na ito, si Anagnostou at ang kanyang mga kasamahan ay nakakuha ng mga sample mula sa mga pasyente ng kanser sa baga sa iba't ibang oras sa kabuuan ng kanilang paggamot at mula sa iba't ibang mga site sa katawan, hindi lamang ang pangunahing tumor.

Nakipagtulungan sila kina Willemijn Thielen at Paul Baas mula sa Netherlands Cancer Institute, na nagsasagawa ng phase II clinical trial na tumitingin sa epekto ng radiotherapy na sinusundan ng immunotherapy, partikular ang PD-1 inhibitor pembrolizumab.

Sa tulong nina Thielen at Baas, sinuri ng pangkat ni Anagnostou ang 293 sample ng dugo at tumor mula sa 72 pasyente, na kinuha sa baseline at tatlo hanggang anim na linggo pagkatapos magsimula ang paggamot. Ang mga pasyente sa control group ay tumanggap ng immunotherapy nang nag-iisa, habang ang eksperimental na grupo ay nakatanggap ng radiation therapy na sinusundan ng immunotherapy.

Pagkatapos ay nagsagawa ang team ng mga multi-omics na pagsusuri sa mga sample—iyon ay, pinagsama nila ang iba't ibang mga tool na "-omics", kabilang ang genomics, transcriptomics, at iba't ibang cellular assays, upang malalim na makilala kung ano ang nangyayari sa immune system sa systemically at sa lokal na microenvironment ng mga tumor na hindi direktang nalantad sa radiation.

Sa partikular, ang koponan ay nakatuon sa immunologically "cold" na mga tumor - mga tumor na karaniwang hindi tumutugon sa immunotherapy. Ang mga tumor na ito ay maaaring matukoy ng ilang partikular na biomarker: mababang mutational load, kakulangan ng expression ng protina ng PD-L1, o pagkakaroon ng mga mutasyon sa Wnt signaling pathway.

Pagkatapos ng radiation at immunotherapy, nalaman ng pangkat na ang "malamig" na mga tumor, yaong malayo sa lugar ng radiation, ay nakaranas ng makabuluhang muling pagsasaayos ng tumor microenvironment. Inilalarawan ito ng Anagnostou bilang isang "pag-init" ng mga tumor - isang paglipat mula sa mababa o walang aktibidad sa immune patungo sa mga inflamed na lugar na may markang aktibidad ng immune, kabilang ang pagpapalawak ng bago at dati nang mga populasyon ng T cell.

"Ang aming mga resulta ay nagpapakita kung paano mapahusay ng radiation ang systemic antitumor immune response sa kanser sa baga na malamang na hindi tumugon sa immunotherapy lamang," sabi ng lead study author na si Justin Huang, na nanguna sa multiomics analysis.

"Ang aming trabaho ay nagha-highlight sa halaga ng internasyonal at interdisciplinary na pakikipagtulungan sa pagsasalin ng kaalaman sa biology ng kanser sa antas ng klinikal." Si Huang ay ginawaran ng 2025 Paul Ehrlich Research Award bilang pagkilala sa mga natuklasang tagumpay ng mga batang investigator at kanilang mga superbisor sa Johns Hopkins University School of Medicine.

Nagtatrabaho kasama si Kelly Smith, PhD, isang associate professor of oncology sa Kimmel Cancer Center at isang investigator sa Bloomberg-Kimmel Institute for Immune Oncology, ang koponan ni Anagnostou ay nakatuon sa mga pasyente na nakamit ang pangmatagalang kaligtasan sa kumbinasyon ng radiation at immunotherapy at nagpatakbo ng isang functional test upang makita kung ano ang ginagawa ng mga T cell ng mga pasyenteng ito sa katawan.

Sa mga kultura ng cell, kinumpirma nila na ang mga T cell ay lumawak sa mga pasyente na tumatanggap ng radiation at immunotherapy ay talagang nakilala ang mga tiyak na neoantigens na nauugnay sa mga mutasyon sa mga tumor ng mga pasyente.

Sa wakas, sa pamamagitan ng pagsubaybay sa mga resulta ng pasyente sa klinikal na pagsubok, nabanggit ng koponan na ang mga pasyente na may immunologically cold tumor na "pinainit" ng radiation therapy ay may mas mahusay na resulta ng paggamot kaysa sa mga hindi nakatanggap ng radiation therapy.

"Ito ay hindi kapani-paniwalang kapana-panabik at talagang tinapos ang buong proseso," sabi ni Anagnostou. "Hindi lamang namin idokumento ang abscopal effect, ngunit iniugnay din namin ang immune response sa mga klinikal na resulta sa mga tumor na hindi karaniwang inaasahan na tumugon sa immunotherapy."

Gamit ang mga sample mula sa parehong mga cohorts ng pasyente, ang koponan ay nagtatrabaho na ngayon upang imapa ang tugon ng katawan sa immunotherapy sa pamamagitan ng pag-detect ng circulating tumor DNA (ctDNA) sa dugo. Ang gawain ay ipinakita noong Abril 28 sa taunang pagpupulong ng American Association for Cancer Research sa Chicago.