Nang walang mga tabletas at immune suppression: ang unang β-cell transplant sa mundo para sa diabetes

Sa isang natatanging kaso, ang isang 42-taong-gulang na lalaki na may 37-taong kasaysayan ng malubhang type 1 na diyabetis ay nakatanggap ng transplant ng genetically modified islet β-cells mula sa isang donor nang hindi kumukuha ng kahit isang patak ng immunosuppressants. Ginamit ng mga mananaliksik mula sa Sweden at Norway ang CRISPR–Cas12b upang alisin ang mga pangunahing marker ng HLA I at II at pagkatapos ay pinalakas ang pagpapahayag ng CD47 na "hindi sarili" upang ang mga cell ay "magsama" sa mga tisyu ng tatanggap at maiwasan ang parehong adaptive at likas na pagtanggi. Ang pag-aaral ay nai-publish sa NEJM.

Paano ito inayos?

1. Paghihiwalay at pag-edit

• Ang mga donor islet cells ay "nadurog" sa mga solong β-cell.
• Ang CRISPR-Cas12b ay "na-knock out" ang B2M at CIITA genes (ang batayan ng HLA-I at HLA-II).
• Ipinasok ng lentiviral transduction ang CD47 gene sa mga cell, na humaharang sa mga pag-atake ng macrophage at NK cells.
• Ang panghuling produkto ng UP421 ay naglalaman ng ~86% HLA I–negatibo, 100% HLA II–negatibo, at halos 50% CD47-enhanced na mga cell.

2. Pag-transplant

• 79.6 milyong na-edit na β-cells ang iniksyon sa intramuscularly sa kalamnan ng bisig - 17 maliit na "bead" na iniksyon kasama ang mga hibla.
• Ang pasyente ay hindi nakatanggap ng mga steroid, anti-CD3, o cyclosporine.

3. Kontrol ng kaligtasan sa sakit

• Ang mga conventional (non-edited) islet cells at double knockout ay nagdulot ng makapangyarihang T cell at mga likas na tugon: pinakamataas na aktibidad sa mga araw 7–21, isang malinaw na IgM→IgG switch, at cytotoxicity sa isang PBMC+serum cocktail.
• Ang mga selula ng hypoimmune (HIP) ay nakaligtas ng 12 linggo nang walang katibayan ng pagtanggi, antibodies o cytotoxicity.

4. Pagpapanumbalik ng pancreatic function

• Sa 0 linggo, wala ang C-peptide, ngunit 4-12 na linggo pagkatapos ng paglipat, ang pasyente ay nakabuo ng pagtaas ng glucose-dependent sa C-peptide na may pagkain.
• Kasabay nito, ang EHD ay bumaba ng 42%, at ang pang-araw-araw na dosis ng exogenous na insulin ay inayos pataas upang maiwasan ang "hyperspikes" upang maprotektahan ang bagong transplant.
• Kinumpirma ng PET-MRI ang kaligtasan at vascularization ng mga "isla" sa kalamnan.

Kaligtasan at mga side effect

Sa loob ng 12 linggo, 4 na masamang kaganapan lamang ang naitala (banayad na thrombophlebitis at paresthesia ng kamay), wala sa mga ito ay seryoso o nauugnay sa genetically modified na mga cell.

Kahalagahan ng pag-aaral

• Ang unang tao sa mundo na nakatanggap ng hypoimmune allogeneic islet transplant nang walang immunosuppression.
• CRISPR–Cas12b + CD47 overexpression ay ipinakita upang maprotektahan laban sa T cells, NK cells, macrophage at antibodies.
• Ang klinikal na pagiging posible ay nakumpirma: matatag at pisyolohikal na pagtatago ng insulin mula sa mga inilipat na selula.

"Ito ay isang patunay ng konsepto na ang genetically modified 'invisible' β-cells ay makakapagligtas sa mga pasyente mula sa panghabambuhay na mga tabletas at immunosuppressant," komento ni Dr. Johan Schön.

Mga susunod na hakbang

Sa pamamagitan ng pagtaas ng dosis ng cell sa isang antas na nagbibigay ng kumpletong kalayaan ng insulin at pagpapahaba ng pagmamasid, ang isang serye ng mga naturang transplant ay maaaring mag-alok ng isang tunay na pagkakataon ng isang "lunas" para sa milyun-milyong tao na may type 1 na diyabetis sa hinaharap.