Natuklasan ang isang bagong protina, na magiging target para sa paggamot ng diyabetis

Sa isang pangunahing antas, ang diyabetis ay isang sakit na dulot ng stress. Microscopic stress, na nagiging sanhi ng pamamaga at pagharang sa produksyon ng insulin ng lapay, at ang systemic stress dahil sa pagkawala ng hormone na kumokontrol antas ng asukal sa dugo. Ang mga siyentipiko sa University of California San Francisco (University of California, San Francisco, UCSF) natuklasan Molekyul na gumaganap ng isang pangunahing papel sa pagtaas ng stress sa maagang yugto ng diabetes - protina TXNIP (thioredoxin-ugnayan protina). Ang Molekyul na ito ay nagpapalakas sa pagpapaunlad ng isang nagpapaalab na proseso na humahantong sa pagkamatay ng mga pancreatic cell na gumagawa ng insulin.

Ang mga resulta ng pag-aaral ay inilathala sa journal Cell Metabolism kahanay sa gawain ng mga siyentipiko sa University of Washington sa St. Louis (Washington University sa St. Louis).

Ang pag-aaral na ito ay maaaring tinatawag na isang roadmap para sa pagpapaunlad ng mga bagong gamot, ang mekanismo ng pagkilos na kung saan ay ang pagharang ng mga epekto ng TXNIP at ang pag-iwas o pagsuspinde, sa gayon, ng pagpapaunlad ng proseso ng pagpapaunlad ng protina. Ang mga siyentipiko na nagtatrabaho sa lugar na ito ay naniniwala na ang diskarte na ito ay makikinabang sa mga pasyente sa pinakamaagang yugto ng sakit, kapag ang simula ng diabetes ay nagsisimula pa lamang upang bumuo o dapat bumuo sa malapit na hinaharap (ang panahong ito ay tinatawag na "honeymoon").

Maraming mga clinical pag-aaral ay pinapakita na pandiyeta mga pagbabago at iba pang mga approach na ito ay maaaring antalahin ang simula ng diabetes sa ilang mga tao at kahit na pigilan ang kanyang pag-unlad sa iba. Ang pangunahing layunin ng pag-aaral na ito - upang makahanap ng isang paraan upang pahabain ang "honeymoon" para sa isang walang taning na panahon, nagpapaliwanag kanyang director Feroz Papa (Feroz Papa), MD, PhD, iugnay propesor ng gamot sa UCSF at isang researcher sa UCSF Diabetes Center (UCSF Diabetes Center) at California Institute para sa nabibilang na biosciences (California Institute para sa Quantitative Biosciences).

Ang batayan ng diyabetis ay isang pagkagambala sa pag-andar ng mga espesyal na selula ng pancreas - beta cells, hormone na gumagawa ng insulin, na kumokontrol sa asukal sa dugo. Ang isang beta cell ay maaaring makapag-synthesize ng isang milyong mice ng insulin bawat minuto. Nangangahulugan ito na ang tungkol sa isang bilyong beta cell ng isang malusog na pancreas ay lumikha ng higit pang mga molecule ng insulin bawat taon kaysa sa mga butil ng buhangin sa anumang beach at sa anumang disyerto sa mundo. Kung ang mga beta cell ay mamatay, ang pancreas ay hindi makagawa ng sapat na insulin, at hindi maaaring mapanatili ng katawan ang tamang antas ng asukal sa dugo. Ito ang eksaktong nangyayari sa diabetes.

Ang mga pag-aaral na isinagawa sa mga nakaraang taon ay pinahintulutan ni Dr. Pope at ng kanyang mga kasamahan na ipagpalagay na ang stress ng endoplasmic reticulum (ER) ay ang batayan para sa pagkawasak ng beta cells at diabetes.

Ang endoplasmic reticulum ay naroroon sa anumang selula, at ang mga sakop na sakop ng lamad nito ay malinaw na makikita sa ilalim ng mikroskopyo. Sa lahat ng mga cell, ang ER ay gumaganap ng isang mahalagang papel, na tumutulong sa pagproseso at pagbubuklod ng mga protina na isinagawa ng mga ito. Ngunit para sa mga beta-cell na istraktura na ito ay partikular na kahalagahan dahil sa kanilang espesyal na pag-andar - ang pagtatago ng insulin.

Ang akumulasyon sa endoplasmic reticulum (ER) upang irreparably mataas na antas ng ladlad protina maging sanhi hyperactivation ng intracellular signaling pathways, na tinatawag na bilang tugon sa ladlad protina (ladlad protina tugon, UPR), na ang layunin ay upang paganahin ang mga programa ng apoptosis. Siyentipiko ay natagpuan na ang isang protina TXNIP ay isang mahalagang node sa "terminal bilang tugon sa ladlad protina." Protein TXNIP mabilis na sapilitan IRE1α, bifunctional kinase / endoribonuclease (RNase) endoplasmic reticulum. Hyperactive IRE1α protina pinatataas ang katatagan ng mRNA TXNIP pamamagitan ng pagbabawas ng antas ng destabilizing TXNIP microRNA miR-17. Kaugnay nito, ang mas mataas na protina na antas TXNIP aktibo inflamasomu NLRP3, na nagiging sanhi cleavage ng procaspase-1 at pagtatago ng interleukin 1β (IL-1β) daga Akita pag-alis txnip gene binabawasan pagkamatay ng pancreatic β-cells sa panahon ng stress ER at suppresses diabetes dahil sa maling phasing proinsulin . Sa wakas, maliit Molekyul inhibitors ng RNase IRE1α pagbawalan synthesis TXNIP, bina-block ang pagtatago ng IL-1β. Sa gayon, ang landas IRE1α-TXNIP terminal na ginagamit bilang tugon sa ladlad protina upang pasiglahin aseptiko pamamaga at programmed cell kamatayan at maaaring maging isang target para sa pag-unlad ng epektibong mga gamot para sa pagpapagamot ng cell degenerative diseases.

Kung tumatanggap ka ng isang beta-cell para sa isang pinaliit na pabrika, maaaring tinatawag na ER ang isang bodega ng pagpapadala - ang lugar kung saan ang huling produkto ay maganda ang nakabalot, na ibinigay sa mga label ng address at ipinadala sa destination.

Ang endoplasmic reticulum ng mga malusog na selula ay katulad ng isang organisadong warehouse: mabilis na naproseso ang mga kalakal, nakabalot at ipinadala. At ang ER sa isang estado ng stress ay kahawig ng mga guho na may maluwag na walang-karga na kargada sa lahat ng dako. Ang mas mahaba ito ay nagpapatuloy, mas maraming bagay ang bumagsak sa pagkabulok, at ang katawan ay malulutas nito ang problemang ito nang radically: sinusunog nito ang pabrika sa lupa halos at isinara ang bodega.

Sa mga pang-agham na termino, sinimulan ng cell ang kung ano ang kilala bilang isang "reaksyon sa mga natapos na protina" sa ER. Pinapalakas ng prosesong ito ang pamamaga na pinangasiwaan ng interleukin-1 protein (IL-1), at sa huli ay may kasamang apoptosis na programa na na-program na cell death.

Sa isang malawak na sukat sa katawan, ang naturang pagkawala ay hindi napakasindak: may mga isang bilyong beta cell sa pancreas, karamihan sa mga tao ay makakapagbigay ng luho sa pagkawala ng isang maliit na halaga ng mga ito. Ang problema ay ang isang napakalaking bilang ng mga tao na sumunog sa napakaraming "warehouses".

"Ang pancreas ay walang malaking reserba - kung ang mga selulang ito ay magsisimulang mamatay, ang mga natitira ay kailangang magtrabaho" para sa dalawa, "paliwanag ni Dr. Papa. Sa isang punto ng bali, ang balanse ay nasira at lumalaki ang diabetes.

Kinikilala ang kahalagahan ng nagpapaalab na proseso sa pagpapaunlad ng diyabetis, maraming mga pharmaceutical company na nagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok ng mga bagong gamot, ang target na kung saan ay ang protinang interleukin-1.

Sa kanyang trabaho Dr. Pope at ang kanyang mga kasamahan bigyan ng diin ang papel na ginagampanan hanggang ngayon underrated key player sa prosesong ito - TXNIP protina - bilang isang bagong gamot target: TXNIP ay kasangkot sa pagsisimula ng mapanirang pagkapagod ER bilang tugon sa ladlad protina, pamamaga at cell kamatayan.

Natuklasan ng mga mananaliksik na sa simula ng prosesong ito, ang indeks ng IRE1 ay nagpapahiwatig ng TXNIP, na direktang humahantong sa pagbubuo ng IL-1 at pamamaga. Ang pag-aalis ng TXNIP mula sa equation ay pinoprotektahan ang mga cell mula sa kamatayan. Sa katunayan, kapag ang mga daga na walang TXNIP ay nakaka-crossed sa mga hayop na madaling kapitan ng sakit sa pagbuo ng diyabetis, ang mga anak ay ganap na immune mula sa sakit na ito, dahil ang kanilang mga beta-cell na gumagawa ng insulin ay maaaring mabuhay.

Ayon kay Dr. Papa, ang pagsugpo ng TXNIP sa mga tao ay maaaring maprotektahan ang kanilang mga beta cell, posibleng sa pagpapaliban ng simula ng diabetes - isang ideya na ngayon ay kailangang maunlad at, sa huli, nasubok sa mga klinikal na pagsubok.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]