Natuklasan ang bagong protina na isang target para sa paggamot sa diabetes

Sa isang pangunahing antas, ang diabetes ay isang sakit na dulot ng stress. Microscopic stress, na nagiging sanhi ng pamamaga at humaharang sa pancreas mula sa paggawa ng insulin, at systemic stress, dahil sa pagkawala ng hormone na kumokontrol sa asukal sa dugo. Natuklasan ng mga siyentipiko sa University of California, San Francisco (UCSF) ang isang molekula na gumaganap ng mahalagang papel sa pagpapalakas ng stress sa mga pinakaunang yugto ng diabetes: TXNIP (thioredoxin-interacting protein). Ang molekula na ito ay nagpapasigla sa pamamaga, na humahantong sa pagkamatay ng mga selulang gumagawa ng insulin sa pancreas.

Ang mga resulta ng pag-aaral ay nai-publish sa journal Cell Metabolism, kaayon ng gawain ng mga siyentipiko mula sa Washington University sa St.

Ang pag-aaral ay maaaring makita bilang isang roadmap para sa pagbuo ng mga bagong gamot na gumagana sa pamamagitan ng pagharang sa mga epekto ng TXNIP at sa gayon ay pumipigil o huminto sa pamamaga na itinataguyod nito. Naniniwala ang mga siyentipiko na nagtatrabaho sa larangan na ang diskarteng ito ay maaaring makinabang sa mga pasyente sa maagang bahagi ng sakit, kapag nagsisimula pa lang ang diabetes o malapit nang mabuo (isang panahon na kilala bilang "panahon ng honeymoon").

Maraming mga klinikal na pag-aaral ang nagpakita na ang mga pagbabago sa pandiyeta at iba pang mga diskarte ay maaaring maantala ang pagsisimula ng diabetes sa ilang mga tao at kahit na maiwasan ito sa iba. Ang pangunahing layunin ng pag-aaral na ito ay makahanap ng isang paraan upang palawigin ang panahon ng hanimun nang walang katiyakan, sabi ng pinuno ng pag-aaral na si Feroz Papa, MD, PhD, isang associate professor of medicine sa UCSF at isang research scientist sa UCSF Diabetes Center at California Institute for Quantitative Biosciences.

Ang diabetes ay sanhi ng malfunction ng mga espesyal na selula sa pancreas na tinatawag na beta cells, na gumagawa ng hormone na insulin, na kumokontrol sa mga antas ng asukal sa dugo. Ang isang beta cell ay maaaring mag-synthesize ng isang milyong molekula ng insulin kada minuto. Nangangahulugan ito na humigit-kumulang isang bilyong beta cell sa isang malusog na pancreas ang lumilikha ng mas maraming molekula ng insulin bawat taon kaysa sa mga butil ng buhangin sa anumang beach o sa anumang disyerto sa mundo. Kung ang mga beta cell ay namatay, ang pancreas ay hindi makagawa ng sapat na insulin, at ang katawan ay hindi maaaring mapanatili ang tamang antas ng asukal sa dugo. Ganito talaga ang nangyayari sa diabetes.

Ang mga pagsasaliksik na isinagawa sa mga nakaraang taon ay humantong kay Dr. Papa at sa kanyang mga kasamahan na maghinuha na ang endoplasmic reticulum (ER) na stress ay pinagbabatayan ng pagkasira ng beta cell at diabetes.

Ang endoplasmic reticulum ay naroroon sa bawat cell, at ang mga istrukturang natatakpan ng lamad nito ay madaling nakikita sa ilalim ng mikroskopyo. Sa lahat ng mga cell, ang ER ay gumaganap ng isang mahalagang papel, na tumutulong sa pagproseso at pagtiklop ng mga protina na kanilang synthesize. Ngunit para sa mga beta cell, ang istrukturang ito ay partikular na kahalagahan dahil sa kanilang espesyal na pag-andar: pagtatago ng insulin.

Ang akumulasyon ng mga hindi natupi na protina sa endoplasmic reticulum (ER) hanggang sa hindi na mababawi na mataas na antas ay nagdudulot ng hyperactivation ng intracellular signaling pathways na tinatawag na unfolded protein response (UPR), na ang layunin ay i-on ang apoptotic program. Natuklasan ng mga siyentipiko na ang protina na TXNIP ay isang mahalagang node sa "terminal unfolded protein response" na ito. Ang protina na TXNIP ay mabilis na naimpluwensyahan ng IRE1α, isang bifunctional kinase/endoplasmic reticulum endoribonuclease (RNase). Ang Hyperactive IRE1α ay nagpapataas ng katatagan ng mga TXNIP messenger RNA sa pamamagitan ng pagbabawas sa mga antas ng TXNIP-destabilizing microRNA miR-17. Sa turn, ang mataas na antas ng protina ng TXNIP ay nag-a-activate sa NLRP3 inflammasome, na nagiging sanhi ng procaspase-1 cleavage at interleukin 1β (IL-1β) na pagtatago. Sa Akita mice, binabawasan ng txnip gene deletion ang pagkamatay ng pancreatic β-cell sa panahon ng ER stress at pinipigilan ang proinsulin misfolding-induced diabetes. Sa wakas, pinipigilan ng maliit na molekula na RNase inhibitors na IRE1α ang synthesis ng TXNIP, hinaharangan ang pagtatago ng IL-1β. Kaya, ang IRE1α-TXNIP pathway ay ginagamit sa terminal na pagtugon sa mga naka-unfold na protina upang pasiglahin ang aseptikong pamamaga at programmed cell death at maaaring maging target para sa pagbuo ng mga epektibong gamot para sa paggamot ng mga cellular degenerative na sakit.

Kung iisipin mo ang beta cell bilang isang miniature na pabrika, ang ER ay maaaring ituring na isang bodega sa pagpapadala - isang lugar kung saan ang huling produkto ay nakabalot nang maganda, may label, at ipinadala sa destinasyon nito.

Ang endoplasmic reticulum ng malusog na mga selula ay parang isang maayos na bodega: ang mga kalakal ay pinoproseso, nakabalot, at mabilis na ipinadala. Ngunit ang ER sa ilalim ng stress ay kahawig ng isang pagkasira na may hindi naka-pack na mga kalakal na nakalatag sa paligid. Habang tumatagal ito, mas nawawasak ang lahat, at malulutas ng katawan ang problema nang radikal: halos sinusunog nito ang pabrika at isinara ang bodega.

Sa mga pang-agham na termino, sinisimulan ng cell ang tinatawag na "unfolded protein response" sa ER. Ang prosesong ito ay nag-a-activate ng pamamaga na pinapamagitan ng protina na interleukin-1 (IL-1), at sa huli ay naglilipat sa isang programa ng apoptosis - na-program na cell death.

Sa buong katawan, ang pagkawalang ito ay hindi gaanong masama: Sa humigit-kumulang isang bilyong beta cell sa pancreas, karamihan sa mga tao ay kayang bayaran ang karangyaan ng pagkawala ng isang maliit na bilang. Ang problema ay masyadong maraming tao ang nasusunog sa sobrang dami ng storage.

"Ang pancreas ay walang ganoong kalaking reserba - kung ang mga selulang ito ay magsisimulang mamatay, ang mga natitira ay kailangang gumana 'para sa dalawa,'" paliwanag ni Dr. Papa. Sa ilang mga punto, ang balanse ay nabalisa at nagkakaroon ng diabetes.

Kinikilala ang kahalagahan ng pamamaga sa pag-unlad ng diabetes, ilang mga kumpanya ng parmasyutiko ay nagsasagawa na ng mga klinikal na pagsubok ng mga bagong gamot na nagta-target sa protina na interleukin-1.

Sa kanilang trabaho, itinatampok ni Dr. Papa at ng kanyang mga kasamahan ang papel ng isang hanggang ngayon ay hindi gaanong pinahahalagahan na pangunahing manlalaro sa prosesong ito, ang protina na TXNIP, bilang isang bagong target na gamot: Ang TXNIP ay kasangkot sa pagsisimula ng mapangwasak na stress ng ER, ang tugon sa hindi natuping mga protina, pamamaga, at pagkamatay ng cell.

Natuklasan ng mga siyentipiko na sa simula ng prosesong ito, ang protina ng IRE1 ay nagpapahiwatig ng TXNIP, na direktang humahantong sa synthesis ng IL-1 at pamamaga. Ang pag-alis ng TXNIP mula sa equation ay nagpoprotekta sa mga cell mula sa kamatayan. Sa katunayan, kapag ang mga daga na kulang sa TXNIP ay natawid sa mga hayop na madaling magkaroon ng diabetes, ang mga supling ay ganap na protektado mula sa sakit, dahil ang kanilang mga beta cell na gumagawa ng insulin ay binibigyan ng pagkakataong mabuhay.

Naniniwala si Dr. Papa na ang pagpigil sa TXNIP sa mga tao ay maaaring maprotektahan ang kanilang mga beta cell, posibleng maantala ang pagsisimula ng diabetes - isang ideya na ngayon ay kailangan pang paunlarin at sa huli ay masuri sa mga klinikal na pagsubok.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]