"Oxygen for cells": ang isang simpleng implant ay nakatulong upang mapababa ang antas ng asukal nang walang malalakas na gamot

Ang isang bagong "oxygen" implant para sa paggamot ng type 1 diabetes ay inilarawan sa Nature Communications: isang compact electrochemical oxygen generator (iEOG) na patuloy na nagbibigay ng O₂ sa isang macrocapsule na may mga insulin-secreting cells. Ang sistemang ito ay nagbibigay-daan para sa mahigpit na pag-iimpake ng mga nakahiwalay na pulo (hanggang sa 60,000 IEQ/ml) at pinapanatili ang kanilang kakayahang umangkop at pagtatago kahit na sa mababang kondisyon ng oxygen. Sa mga daga na may diabetes, ang aparatong itinanim sa ilalim ng balat ay nagpapanatili ng normal na asukal hanggang sa tatlong buwan — nang walang immunosuppression. Ang control rats, na walang oxygen, ay nanatiling hyperglycemic.

Background

• Ang pangunahing teknikal na problema ay oxygen. Sa sandaling "itago" natin ang mga selula sa likod ng lamad at ilagay ang aparato sa ilalim ng balat (maginhawa at madaling makuha), kulang sila ng oxygen: ang pagsasabog sa lamad at ang hindi magandang vascular na lugar ay hindi nakakatugon sa mga pangangailangan ng "matakaw" na mga pulo. Kaya't ang maagang pagkamatay, mahinang trabaho at ang pangangailangan upang lubos na manipis ang seeding - kung hindi man ang kapsula ay lumalabas na malaki.
• Bakit napakahirap sa pisikal? Ang oxygen ay dumadaan sa mga tisyu para lamang sa napakaikling distansya, at ang mga naka-encapsulated na selula ay walang sariling mga sisidlan - sa mga unang buwan nabubuhay lamang sila dahil sa passive diffusion. Ang anumang pampalapot ng mga materyales o "compaction" ng mga cell ay mabilis na naglilipat sa gitna ng kapsula sa hypoxia.
• Ano ang nasubukan mo dati?
  • Gumawa sila ng oxygen-refillable macrodevices (halimbawa, βAir): may reservoir sa loob na pinupunan ng oxygen araw-araw; may mga preclinical at maagang klinikal na pagsubok. Ito ay gumagana, ngunit ito ay labor-intensive para sa pasyente.
  • Ang mga donor ng kemikal na O₂ at mga materyal na "carrier" (perfluoro compound) ay sinubukan: nakakatulong ang mga ito, ngunit nagbibigay ng maikli at mahirap kontrolin na epekto. Lumitaw din ang "Air" frame para sa pagpapabilis ng paghahatid ng O₂ sa kapal ng gel.
  • Ang mga kapsula mismo at ang mga implantation site (manipis na lamad, prevascularization) ay napabuti, ngunit walang panlabas na pinagmumulan ng O₂ sila ay tumatakbo pa rin laban sa mga limitasyon ng density ng cell.
• Anong puwang sa palaisipan ang pinupuno ng bagong gawain? Ang mga may-akda ng Nature Communications ay nagpapakita ng tuluy-tuloy na supply ng oxygen mula sa isang mini-generator sa loob mismo ng macroencapsulation system: ang aparato ay kumukuha ng tubig mula sa mga tisyu at electrochemically na naglalabas ng O₂, na pantay na "humihinga" kasama ang kapsula na may mga cell. Ang ideya ay bigyan ang kapsula ng "sariling aquarium compressor" nito upang makapag-pack ito ng higit pang mga cell at panatilihing buhay at gumagana ang mga ito - kahit na sa isang subcutaneous, hindi masyadong "oxygenated" na lugar.

Bakit ito kailangan sa lahat?

Ang islet o beta cell transplantation ay isa sa mga pinaka-promising na paraan sa isang "functional na lunas" para sa type 1 diabetes. Ngunit mayroong dalawang pangunahing hadlang:

1. Immunity - karaniwang nangangailangan ng panghabambuhay na immunosuppressant;
2. Pagkagutom sa oxygen - mga kapsula na sumasangga sa immune system nang sabay-sabay na pinuputol ang mga selula mula sa mga sisidlan, at ang mga beta cell, matakaw para sa O₂, ay mabilis na "na-suffocate". Ang bagong gawain ay tumama sa pangalawang hadlang: binibigyan nito ang kapsula ng sarili nitong, kinokontrol na mapagkukunan ng oxygen.

Paano gumagana ang implant

• Dalawang bahagi. Sa isang titanium case ay mayroong mini-oxygen generator (iEOG), na kumukuha ng tubig mula sa interstitial fluid at naglalabas ng O₂ sa pamamagitan ng electrolysis; sa tabi nito ay may isang manipis na linear na kapsula na may mga cell (katulad ng isang mahabang "sausage"), kung saan dumadaan ang isang gas-permeable tube: ang oxygen ay pantay na hinihigop sa buong kapsula. Sa pagitan ng mga selula at tisyu ay may semi-permeable na lamad (electrospin + alginate): dumaan ang glucose at insulin, ang mga immune cell ay hindi.
• Mga Dimensyon: Ang pangalawang bersyon ng iEOG ay 13 mm ang lapad at 3.1 mm ang kapal, tumitimbang ng humigit-kumulang 2 g. Kapag ipinares sa isang kapsula, ang ganitong sistema ay maaaring ipasok at alisin sa pamamagitan ng isang maliit na paghiwa, na mahalaga para sa kaligtasan.
• Produktibidad. Gumagawa ang generator ng ~1.9–2.3 cm³ O₂/h at pinapanatili ang tinukoy na daloy sa loob ng mga buwan at kahit na taon (sa mga pangmatagalang pagsubok sa solusyon sa asin — hanggang 2.5 taon), at pagkatapos ng pagtatanim sa mga daga, napanatili ang antas na ito. Ang nasabing daloy ay kinakalkula upang masakop ang mga pangangailangan ng daan-daang libong katumbas ng islet — ang pagkakasunud-sunod ng magnitude na kailangan ng isang tao.

Ano ang ipinakita ng mga eksperimento

• In vitro: Sa 1% O₂ (severe hypoxia), napanatili ng oxygenation ang viability at secretion sa mga INS-1 aggregates at sa mga islet ng tao na naka-pack sa isang napakasiksik na layer (60,000 IEQ/mL).
• Sa vivo (mga daga). Pagkatapos ng subcutaneous implantation sa isang allogeneic diabetes model, ang iEOG system ay nag-normalize ng glycemia nang hanggang 3 buwan nang walang immunosuppression; walang epekto ang mga device na walang oxygen. Ang histolohiya sa paligid ng generator ay nagpakita ng walang makabuluhang masamang reaksyon.

Bakit ito mahalaga para sa klinika?

• Isang hakbang patungo sa "makatotohanang mga sukat". Upang mabigyan ang isang may sapat na gulang ng isang dosis na 300–770 thousand IEQ, ang kapsula ay dapat na mahigpit na nakaimpake - ito ay palaging nililimitahan ng oxygen. Ang kontroladong supply ng O₂ ay "tinatanggal ang kisame" sa density at nagbibigay ng pagkakataong gawing compact ang device para sa tunay na pagtatanim.
• Plus kaginhawaan. Noong nakaraan, sinubukan namin ang mga donor ng oxygen na kemikal (peroxide) - hindi sila gumagana nang matagal at hindi makontrol, pati na rin ang mga reservoir ng O₂ na may pang-araw-araw na "refilling" sa balat - mahirap at hindi maginhawa. Dito, ang oxygen ay patuloy na ibinibigay at sa mga sinusukat na dosis, nang walang mga iniksyon.

Mga teknikal na detalye na nakakabilib

• Ang pinagmumulan ng tubig ay tissue. Kinukuha ng iEOG ang singaw ng interstitial fluid sa pamamagitan ng isang porous na "window", at pagkatapos ay isang klasikong membrane-electrode assembly (MEA) at isang boltahe na 1.4–1.8 V ang ginagamit upang paghiwalayin ang tubig sa H₂ at O₂; ang mga gas ay tinanggal sa pamamagitan ng iba't ibang mga channel.
• tibay. Tatlong device sa saline solution ang pinapatakbo sa loob ng 11 buwan, 2 taon, at 2.5 taon sa direktang kasalukuyang nang walang degradasyon ng daloy ng oxygen; pagkatapos ng pagtatanim sa immunodeficient at immunocompetent na mga daga, napanatili ang pagganap.

Mga limitasyon at "ano ang susunod"

Ito ay pre-clinical pa rin: daga, mataas na density sa kapsula, supply ng oxygen - lahat ay mahusay, ngunit ang mga pangunahing pagsubok ay nasa unahan:

• pag-scale sa mga dosis at timeframe ng tao;
• pagiging maaasahan at power supply ng mga electrochemist sa katawan ng tao sa loob ng maraming taon (ang arkitektura ng power supply ay hindi detalyado sa artikulo);
• pagliit ng fibrosis sa paligid ng mga kapsula at katatagan ng pagsasabog;
• pagsubok sa mga beta stem cell at sa mga modelong mas malapit sa mga tao. Ang mga may-akda ay hayagang inihambing ang kanilang solusyon sa mga naunang diskarte at iposisyon ito bilang isang plataporma para sa mga clinically translatable na kapsula.

Konklusyon

Upang mabuhay at gumana ang mga inilipat na beta cell nang walang mga immunosuppressant, kailangan nilang huminga. Ipinakita ng pangkat ng Cornell at ng mga kasosyo na ang isang mini-oxygen generator na binuo sa isang linear na kapsula ay maaaring "magpakain" ng mga cell na may O₂ na may sapat na haba at sapat na pantay para sa mga ito na makatiis ng mataas na density at mabawasan ang asukal kahit na sa isang subcutaneous na lokasyon. Malayo pa ang clinic, pero simple at maganda ang engineering logic — bigyan ng hangin ang mga cell kung saan ito kulang.