Pambihirang tagumpay sa pagtanda ng pananaliksik: ang pagharang sa IL-11 ay nagpapahaba ng buhay at nagpapabuti sa kalusugan

Ang isang kamakailang pag-aaral na inilathala sa journal Nature ay gumamit ng mga modelo ng mouse at iba't ibang pharmacological at genetic approach upang suriin kung ang mga pro-inflammatory signaling behavior na kinasasangkutan ng interleukin (IL) -11, na nagpapagana ng mga molekula ng senyas tulad ng extracellular signal-regulated kinase (ERK) at mTORC1, ay nauugnay sa mahinang kalusugan at pinaikling habang-buhay.

Ipinapakita ng pananaliksik na ang mga palatandaan ng pagtanda tulad ng pamamaga, cellular senescence, at mitochondrial dysfunction ay nauugnay sa mga pagkagambala sa mga pathway na kinasasangkutan ng mga molekula ng senyas gaya ng ERK, mTORC1, AMP-activated protein kinase (AMPK), at serine/threonine kinase 11 (STK11). Ang metabolic na kalusugan sa mga tumatandang organismo ay naka-link sa AMPK-mTORC1 axis, at ang pag-inhibit sa mTOR sa mga daga ay ipinakita na nagpapahaba ng kanilang habang-buhay.

Ang mga pag-aaral sa mga modelo ng hayop tulad ng mga langaw ng prutas, lebadura, at mga uod ay nag-imbestiga sa pagpapahaba ng habang-buhay. Gayunpaman, ang mga natuklasan mula sa mga pag-aaral na ito ay hindi maaaring direktang ilapat sa pagpapabuti ng kalusugan, dahil ang haba ng buhay ay hindi katumbas ng pagpapabuti ng kalusugan. Samakatuwid, mahalagang suriin ang mga epekto ng iba't ibang interbensyon sa habang-buhay at kalusugan nang hiwalay. Ang mga daga ay angkop na mga modelo sa bagay na ito, dahil nagpapakita sila ng mga aging pathologies na katulad ng sa mga tao.

Ang talamak na sterile na pamamaga ay isang tanda ng isang dysfunctional na immune system at isa sa mga pangunahing tampok ng pagtanda. Ang mga interbensyon na nagta-target sa mga pro-inflammatory cytokine ay maaaring positibong makaapekto sa pag-asa sa buhay at kalidad ng buhay.

Ang mga mananaliksik ay nag-hypothesize na ang IL-11, isang pro-fibrotic at pro-inflammatory cytokine na kabilang sa IL-6 cytokine family, ay maaaring kasangkot sa mga pathologies na nauugnay sa pagtanda at pinaikling habang-buhay. Ibinatay nila ang hypothesis na ito sa papel ng IL-11 sa pag-activate ng mga landas ng ERK-mTORC1 at JAK-STAT3.

Para sa pag-aaral na ito, ginamit ng mga mananaliksik ang mga modelo ng mouse at mga kultura ng hepatocyte ng tao. Ang mga pangunahing hepatocytes ng tao ay nilinang at pinasigla ng IL-11 sa iba't ibang yugto ng panahon. Ang mga supernatant mula sa mga cell na ito ay ginamit para sa mga assay gamit ang isang nagpapasiklab na panel na binubuo ng 92 na mga protina.

Ang mga human cardiac fibroblast na ginagamot sa immunoglobulin G (IgG) o X209, isang neutralizing antibody na nagta-target sa alpha subunit ng IL11 receptor (IL11RA), ay ginamit din para sa high-throughput na phenotyping.

Tatlong strain ng mga daga ang ginamit para sa mga eksperimento: ang mga daga na may interleukin 11 receptor gene (IL11RA1) ay tinanggal, ang mga daga na may IL11 gene ay tinanggal, at ang mga daga na may EGFP gene na ipinasok sa IL11 gene. Ang mga daga na ito ay sumailalim sa iba't ibang paggamot tulad ng pagtanggal ng IL-11 at pangangasiwa ng mga anti-IL-11 na antibodies, at ginamit upang suriin ang mga metabolic parameter, physiological traits, at lifespan.

Natuklasan ng pag-aaral na ang ekspresyon ng IL-11 ay nadagdagan sa iba't ibang uri ng cell at tissue sa pagtanda ng mga daga, at ang pagtanggal ng gene na naka-encode ng IL-11 o ang alpha-1 subunit ng IL-11 na receptor ay nagpoprotekta sa mga daga mula sa metabolic decline, frailty, at multimorbidity habang sila ay tumatanda.

Bukod pa rito, ang pangangasiwa ng mga anti-IL-11 na antibodies sa mga daga na may edad na 75 linggo o mas matanda sa loob ng 25 linggo ay nagpabuti ng paggana ng kalamnan, nadagdagan ang metabolismo, nabawasan ang mga antas ng tumatandang biomarker, at nabawasan ang kahinaan. Ang pagtanggal ng IL11 gene ay nagpapataas ng habang-buhay ng mga daga sa average na 24.9%, at ang paggamot ng 75-linggong gulang na mga daga na may mga anti-IL-11 na antibodies ay nadagdagan ang median lifespan ng mga lalaki at babae ng 22.5% at 25%, ayon sa pagkakabanggit.

Napagmasdan din na ang pagsugpo sa IL-11 ay makabuluhang nabawasan ang saklaw ng mga cancer at tumor na may kaugnayan sa edad.

Itinatampok ng mga resulta ang nakapipinsalang papel ng pro-inflammatory cytokine IL-11 sa mammalian lifespan at kalidad ng buhay. Natuklasan ng pag-aaral na ang mga anti-IL-11 antibodies ay nagpabuti ng mga metabolic parameter at function ng kalamnan at nabawasan ang saklaw ng kanser sa mga daga. Iminumungkahi ng mga natuklasang ito na ang therapeutic targeting ng IL-11 ay maaaring maging mahalaga sa cancer therapy at paggamot ng fibrotic lung disease.