Tinutukoy ng mga mananaliksik ang mga mutasyon na nagpoprotekta laban sa B-cell cancer

Nagawa ng mga mananaliksik sa University of Texas Southwestern Medical Center na sugpuin ang leukemia at lymphoma sa isang modelo ng mouse na genetically predisposed sa mga kanser na ito sa pamamagitan ng ganap o bahagyang pag-ubos ng protina na tinatawag na midnolin sa mga B cells.

Ang kanilang mga natuklasan, na inilathala sa Journal of Experimental Medicine, ay maaaring humantong sa mga bagong paggamot para sa mga sakit na ito na umiiwas sa malubhang epekto ng mga kasalukuyang therapy.

"Gumamit kami ng isang purong genetic na diskarte upang makahanap ng target na gamot, at ang target na ito ay kagila-gilalas dahil ang B-cell leukemias at lymphomas ay lubos na umaasa dito, habang ang karamihan sa mga tisyu ng host ay hindi," sabi ng pinuno ng pag-aaral na si Bruce Beutler, MD, direktor ng Center for Genetic Host Defense at propesor ng immunology at panloob na gamot sa University of Texas Southwestern Medical Center.

Si Dr. Beutler, na nanalo ng Nobel Prize sa Physiology o Medicine noong 2011 para sa pagtuklas ng isang mahalagang grupo ng mga pathogen sensor na kilala bilang Toll-like receptors na matatagpuan sa immune cells, ay matagal nang gumagamit ng mutagenesis — nagpapakilala ng mga mutasyon sa mga gene ng mga modelo ng hayop sa pamamagitan ng pagkakalantad sa isang kemikal na tinatawag na N-ethyl-N-nitrosourea (ENU) — bilang isang pangunahing tool para sa pag-aaral ng function ng gene.

Kamakailan, ang Beutler's lab ay nakabuo ng isang paraan na kilala bilang automated meiotic mapping (AMM), na sumusubaybay sa mga hindi pangkaraniwang feature sa mutant mice pabalik sa causative mutations, at sa gayon ay tinutukoy ang mga gene na kailangan para mapanatili ang normal na physiological state.

Ang mutagenesis ay madalas na nagiging sanhi ng mga genetic na sakit sa mga hayop, na nagbibigay ng pananaw sa paggana ng mga apektadong gene sa pamamagitan ng pag-aaral ng mga abnormalidad sa mga hayop. Gayunpaman, tulad ng ipinaliwanag ni Dr. Beutler, ang mga mutasyon ay maaari ding magbigay ng proteksyon laban sa sakit.

Kasama sa mga halimbawa ang mga mutasyon na nagpoprotekta sa mga taong may HIV o namamana na sakit sa sickle cell mula sa pagkakaroon ng mga sintomas. Ang mga mekanismong pinagbabatayan ng ilang proteksiyon na mutasyon ay nagbigay inspirasyon sa pagbuo ng mga gamot upang gamutin ang iba't ibang sakit.

Sa paghahanap ng mga proteksiyon na mutasyon para sa mga sakit sa immune, ang mga mananaliksik ay nag-screen ng mga mutant na daga para sa mga immune cell na may hindi pangkaraniwang mga tampok. Sa ilang hanay ng mga hayop na may hindi karaniwang mababang bilang ng mga selulang B - isang mahalagang bahagi ng adaptive immune system na responsable sa paggawa ng mga antibodies - ginamit ng mga mananaliksik ang AMM upang masubaybayan ang kakulangan sa mga mutasyon sa midnolin, isang protina na pangunahing matatagpuan sa mga selulang B.

Bagama't ang mga hayop na ganap na kulang sa midnolin ay namamatay sa panahon ng pag-unlad bago ipanganak, ang mas banayad na mga mutasyon, kabilang ang ilang ipinakilala sa pamamagitan ng mga genetic na pamamaraan na nagpapahintulot sa gene na matanggal sa pagtanda, ay hindi nagiging sanhi ng maliwanag na pinsala.

Ang paggawa ng plasma cell pagkatapos ng pagbabakuna sa TD antigen β-galactosidase sa Mb1-Cre; Midn fl/fl mice. (A at B) Representative flow cytometry graphs (A) at mga numero (B) ng plasma cells sa bone marrow ng 8-week-old Mb1-Cre;Midn fl/fl at Midn fl/fl mice pagkatapos ng immunization na may β-galactosidase. (C) Kabuuang mga cell ng bone marrow bawat femur. (D) Diskarte sa paghihiwalay ng plasma cell. Pinagmulan: Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132

Ang mga mananaliksik ay makabuluhang nabawasan o inalis ang midnolin sa mga daga na genetically predisposed sa B-cell leukemia at lymphoma, mga kanser kung saan ang mga B cell ay hindi makontrol. Bagama't ang mga daga na may normal na antas ng midnolin ay namatay mula sa mga sakit na ito sa loob ng 5 buwan, karamihan sa mga may mas kaunti o walang midnolin ay hindi kailanman nagkaroon ng mga malignant na tumor.

Ipinakita ng mga karagdagang eksperimento na ang papel ng midnolin sa mga B cell ay pasiglahin ang aktibidad ng mga proteasome, mga cellular organelle na nagtatapon ng mga nasira o hindi na kailangan ng mga protina. Ang ilang mga therapies na kasalukuyang ginagamit upang gamutin ang B-cell leukemia at lymphoma ay gumagana sa pamamagitan ng pagpigil sa aktibidad ng proteasome, katulad ng ginagawa ng pag-alis ng midnolin, ipinaliwanag ni Dr. Beutler.

Gayunpaman, hindi tulad ng mga gamot na ito, na may maraming potensyal na malubhang epekto, ang pag-aalis o pagbabawas ng midnoline sa mga modelo ng hayop ay hindi lumilitaw na may anumang negatibong epekto.

Ang hinaharap na pananaliksik ay tututuon sa pagbuo ng mga gamot na pumipigil sa midnolin, na sa huli ay maaaring maging batayan para sa mga bagong paggamot para sa mga B-cell na kanser.