Hemophagocytic lymphohistiocytosis

Ang hemophagocytic lymphohistiocytosis ay isang pangkat ng mga sakit na umuunlad mula sa mga ordinaryong macrophage, na nailalarawan sa pamamagitan ng isang mabilis, nakamamatay na kurso; ang mga pangunahing klinikal na sintomas na kung saan ay lagnat, napakalaking splenomegaly, bi- o pancytopenia, hypofibrinogenemia, hypertriglyceridemia, mga sintomas ng pinsala sa CNS. Mayroong dalawang grupo ng lymphohistiocytosis - pangunahin (familial at sporadic) na may autosomal recessive na uri ng mana at pangalawa, na nauugnay sa iba't ibang mga impeksyon, immunodeficiencies, autoimmune at iba pang mga sakit. Inuri ng Histiocyte Society ang pangunahing hemophagocytic lymphohistiocytosis bilang isang pangkat ng mga histiocytoses mula sa mga macrophage cells.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiology

Ang pangunahing (familial at sporadic) na hemophagocytic lymphohistiocytosis ay nangyayari sa iba't ibang grupong etniko at ipinamamahagi sa buong mundo. Ang saklaw ng pangunahing hemophagocytic lymphohistiocytosis, ayon kay J. Henter, ay humigit-kumulang 1.2 bawat 1,000,000 batang wala pang 15 taong gulang o 1 bawat 50,000 bagong panganak. Ang mga bilang na ito ay maihahambing sa pagkalat ng phenylketonuria o galactosemia sa mga bagong silang.

Ang ratio ng mga may sakit na lalaki at babae na dumaranas ng pangunahing hemophagocytic lymphohistiocytosis ay humigit-kumulang pantay. Sa 56-80% ng mga bata, ang sakit ay bubuo sa unang taon ng buhay, at sa ilan sa kanila ito ay nasuri sa kapanganakan, sa halos 20% ng mga bata ang unang klinikal na mga palatandaan ng sakit ay lumilitaw pagkatapos ng 3 taon ng buhay. Mayroong data sa pasinaya ng sakit sa mas huling edad: 6, 8, 12, 25 taon. Mahalagang tandaan na ang edad ng mga magkakapatid na may sakit ay madalas na magkakasabay. Sa humigit-kumulang kalahati ng mga kaso ay mayroong positibong family history - magkakapatid na may sakit o consanguineous marriage.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Mga sanhi hemophagocytic lymphohistiocytosis.

Ang sintomas complex ng lymphohistiocytosis ay unang inilarawan noong 1952 nina JWFarquhar at AEClaireaux. Ang mga may-akda ay nag-ulat ng isang mabilis na progresibo, nakamamatay na sakit sa dalawang bagong silang na magkakapatid. Ang klinikal na larawan ng parehong mga pasyente, sa kawalan ng impeksyon, ay pinangungunahan ng lagnat, pagsusuka, pagtatae, pagtaas ng excitability at binibigkas na splenomegaly, ang mga pagbabago sa laboratoryo ay kinakatawan ng normochromic anemia, granulocytopenia at thrombocytopenia. Sa parehong mga kaso, ang sakit ay natapos na nakamamatay. Sa autopsy, ang makabuluhang paglaganap ng histiocytic ay ipinakita sa mga lymph node, atay at bato (hindi nasuri ang utak ng buto) na may aktibong phagocytosis pangunahin ng mga erythrocytes, pati na rin ang mga lymphocytes at granulocytes. Kasunod nito, ang isang katulad na sakit ay nasuri sa ikaapat na anak ng pamilyang ito. Inuri ng mga may-akda ang sindrom na ito sa isang pangkat ng mga histiocytoses na tinatawag na "familial hemophagocytic reticulosis", na binibigyang-diin ang pagkakaiba nito sa sakit na Letterer-Siwe sa ilang aspeto: kalikasan ng pamilya, kawalan ng mga depekto sa buto at pagkakaroon ng hemophagocytosis sa mga apektadong tisyu. Ang mga susunod na yugto ng pag-aaral ng clinical at diagnostic manifestations ng lymphohistiocytosis sa mga bata ay ang pagsusuri ni G. Janka, na inilathala noong 1983 (123 kaso ng sakit) at ang paglikha noong 1996 ng International Registry ng Hemophagocytic Lymphohistiocytosis sa mga Bata, na sa una ay kasama ang 122 bata. Ang isang detalyadong pag-aaral ng sakit sa isang malaking grupo ng mga pasyente ay naging posible upang magbalangkas ng mga pamantayan sa diagnostic at magmungkahi ng isang protocol ng paggamot para sa sindrom na ito. Sa ngayon, ang genetic na katangian ng hemophagocytic lymphohistiocytosis ay bahagyang na-decipher, ngunit ang ilang mga aspeto ng pathogenesis ay hindi pa napag-aralan nang sapat hanggang ngayon.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenesis

Ang namamana na katangian ng pangunahing hemophagocytic lymphohistiocytosis ay nai-post na sa mga unang pag-aaral. Ang mataas na dalas ng consanguineous marriages sa mga pamilya na may hemophagocytic lymphohistiocytosis, maraming mga kaso ng sakit sa isang henerasyon na may malusog na mga magulang, ay nagpapahiwatig ng isang autosomal recessive na likas na katangian ng mana, ngunit sa pag-unlad lamang ng mga modernong pamamaraan ng genetic analysis ay posible na bahagyang maintindihan ang genesis ng familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHLH).

Ang mga unang pagtatangka na i-localize ang genetic defect ay ginawa noong unang bahagi ng 1990s batay sa linkage analysis ng polymorphic marker na nauugnay sa mga gene na kasangkot sa regulasyon ng T-lymphocyte at macrophage activation. Ang data mula sa mga pag-aaral na ito ay nagpapahintulot sa pagbubukod ng mga gen gaya ng CTLA-4, interleukin (IL) -10, at CD80/86 mula sa listahan ng mga kandidato. Noong 1999, ang pagsusuri ng linkage ng daan-daang polymorphic marker sa higit sa dalawampung pamilya na may familial hemophagocytic lymphohistiocytosis ay nakilala ang dalawang makabuluhang loci: 9q21.3-22 at 10qHl-22. Ang Locus 9q21.3-22 ay nakamapa sa apat na pamilyang Pakistani, ngunit walang pagkakasangkot sa locus na ito ang nakita sa mga pasyente ng ibang mga etnisidad, na nagpapahiwatig ng posibleng "founder effect"; Ang mga gen ng kandidato na matatagpuan sa rehiyong ito ay hindi pa natukoy hanggang sa kasalukuyan.

Pathogenesis ng lymphohistiocytosis

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Mga sintomas hemophagocytic lymphohistiocytosis.

Ang mga unang sintomas ng lymphohistiocytosis ay marami at hindi tiyak: lagnat na sinamahan ng mga sintomas ng gastrointestinal pathology o viral infection, progresibong hepatosplenomegaly, lymphadenopathy, nonspecific na pantal, paninilaw ng balat, edema, mga sintomas ng pinsala sa CNS, at bihirang hemorrhagic syndrome.

Kaya, ang mga sumusunod na sintomas ay praktikal na obligado: matagal na hectic fever na may kusang pagbabalik sa ilang mga pasyente, refractory sa antibacterial therapy; mabilis na pagtaas ng pali, madalas na pinagsama sa isang pinalaki na atay. Ang lahat ng iba pang mga pagpapakita ay napansin nang mas madalas, sa karaniwan sa isang katlo ng mga pasyente. Kabilang sa mga ito: lumilipas na maculopapular na pantal, laganap na lymphacinopathy ng katamtamang kalubhaan, sa kawalan ng mga conglomerates at pagdirikit ng mga lymph node sa bawat isa at nakapaligid na mga tisyu; mga sintomas ng neurological sa anyo ng pagtaas ng excitability, pagsusuka, convulsions, mga palatandaan ng intracranial hypertension at naantala ang pag-unlad ng psychomotor.

Mga sintomas ng lymphohistiocytosis

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Diagnostics hemophagocytic lymphohistiocytosis.

Ang pinakamahalagang katangian ng laboratoryo ng lymphohistiocytosis ay: mga pagbabago sa peripheral blood picture, ilang biochemical parameters at moderate pleocytosis ng cerebrospinal fluid ng lymphocytic-monocytic na kalikasan. Ang anemia at thrombocytopenia ay kadalasang nakikita. Ang anemia ay karaniwang normocytic, na may hindi sapat na reticulocytosis, sanhi ng intramedullary na pagkasira ng mga pulang selula at ang inhibitory na epekto ng TNF. Ang thrombocytopenia ay isang mas diagnostic na makabuluhang elemento, na nagpapahintulot sa amin na masuri ang antas ng aktibidad ng sindrom at ang aktibidad ng paggamot. Ang bilang ng mga leukocytes ay maaaring mag-iba, ngunit ang leukopenia na may antas ng neutrophil na mas mababa sa 1 libo bawat μl ay madalas na napansin; Ang mga atypical lymphocytes na may hyperbasophilic cytoplasm ay madalas na nakikita sa leukocyte formula.

Ang peripheral blood cytopenia ay karaniwang hindi nauugnay sa hypocellularity o dysplasia ng bone marrow. Sa kabaligtaran, ang utak ng buto ay mayaman sa mga elemento ng cellular, hindi kasama ang mga huling yugto ng sakit. Ayon kay G. Janka, 2/3 ng 65 na mga pasyente ay hindi nagpapakita ng mga pagbabago sa bone marrow o mga partikular na pagbabago nang walang pagkagambala sa pagkahinog at hypocellularity. Ang kababalaghan ng hemophagocytosis ay hindi nakita sa lahat ng mga pasyente, at madalas na paulit-ulit na pag-aaral lamang ng bone marrow at iba pang mga apektadong organo ang nagpapahintulot sa pag-detect ng mga hemophagocytic cells.

Diagnosis ng lymphohistiocytosis

[ 25 ], [ 26 ]

Paggamot hemophagocytic lymphohistiocytosis.

Sa karamihan ng mga kaso, ang sakit ay nakamamatay. Ang isa sa mga unang pagsusuri sa hemophagocytic lymphohistiocytosis ay nag-ulat na ang median na kaligtasan mula sa simula ng mga sintomas ng sakit ay humigit-kumulang 6-8 na linggo. Bago ang pagpapakilala ng modernong chemo- at immunosuppressive therapy protocol at BMT/HSCT, ang median survival ay 2-3 buwan.

Ayon sa data ni G. Janka, na ipinakita sa isang pagsusuri sa panitikan noong 1983, 40 sa 101 mga pasyente ang namatay sa unang buwan ng sakit, isa pang 20 sa ikalawang buwan ng sakit, 12% lamang ng mga pasyente ang nabuhay nang higit sa anim na buwan, 3 bata lamang ang nakaligtas.

Ang unang tunay na therapeutic na tagumpay sa hemophagocytic lymphohistiocytosis ay ang paggamit ng epipodophyllotoxin VP16-213 (VP-16) sa 2 bata, na nagpapahintulot na makamit ang kumpletong pagpapatawad (1980). Gayunpaman, nang maglaon ang parehong mga bata ay nagkaroon ng pagbabalik sa dati na may pinsala sa CNS, na nagtapos sa kamatayan 6 na buwan at 2 taon pagkatapos ng diagnosis. Batay sa katotohanan na ang VP-16 ay hindi tumagos sa hemato-encephalic barrier. A. Fischer et al. noong 1985 ay nagsagawa ng pinagsamang paggamot sa apat na bata na may VP-16, mga steroid kasama ng intrathecal methotrexate, o cranial irradiation. Lahat ng apat na bata ay nasa remission sa oras ng paglalathala na may follow-up na 13-27 buwan.

Paggamot ng lymphohistiocytosis