Agad na ina-activate ng mga selula ng kanser ang paggawa ng enerhiya kapag ang DNA ay na-compress at nasira

Ang mga selula ng kanser ay agad na nag-activate ng isang mayaman sa enerhiya na tugon sa pisikal na compression, ayon sa isang pag-aaral na inilathala sa journal Nature Communications. Ang pagsabog ng enerhiya na ito ay ang unang dokumentadong pagpapakita ng isang mekanismo ng proteksyon na tumutulong sa mga cell na ayusin ang nasirang DNA at makaligtas sa masikip na kondisyon ng katawan ng tao.

Ang mga natuklasang ito ay nakakatulong na ipaliwanag kung paano nabubuhay ang mga selula ng kanser sa mga kumplikadong mekanikal na kapaligiran, tulad ng pag-crawl sa mga microenvironment ng tumor, pagpasok sa mga buhaghag na daluyan ng dugo, o pagtagumpayan ng mga shocks sa bloodstream. Ang pagtuklas ng mekanismo ay maaaring humantong sa mga bagong estratehiya para sa "pag-angkla" ng mga selula ng kanser bago sila kumalat.

Ginawa ng mga mananaliksik sa Center for Genomic Regulation (CRG) sa Barcelona ang pagtuklas gamit ang isang espesyal na mikroskopyo na may kakayahang pisilin ang mga buhay na selula sa tatlong microns lamang ang lapad - humigit-kumulang tatlumpung beses na mas maliit kaysa sa diameter ng buhok ng tao. Napagmasdan nila na sa loob ng ilang segundo ng pag-compress, ang mitochondria sa mga selula ng HeLa ay sumugod sa ibabaw ng nucleus at nagsimulang magbomba sa dagdag na ATP, ang pinagmumulan ng molecular energy ng mga selula.

"Pinipilit nito sa amin na pag-isipang muli ang papel ng mitochondria sa katawan ng tao. Ang mga ito ay hindi lamang mga static na baterya na nagpapagana ng mga cell, ngunit sa halip ay matalinong 'mga rescuer' na maaaring tawagan sa isang emergency kapag ang isang cell ay literal na itinulak sa mga limitasyon nito," sabi ni Dr. Sarah Sdelchy, isang co-author ng pag-aaral.

Ang mitochondria ay bumuo ng isang siksik na "glow" sa paligid ng nucleus na ang nucleus ay pinisil papasok. Ang hindi pangkaraniwang bagay na ito ay naobserbahan sa 84 porsiyento ng mga naka-compress na selula ng kanser sa HeLa, kumpara sa halos zero sa mga lumulutang, hindi naka-compress na mga selula. Tinawag ng mga mananaliksik ang mga istrukturang ito na NAM, para sa mitochondria na nauugnay sa nucleus.

Upang malaman kung ano ang ginagawa ng mga NAM, gumamit ang mga mananaliksik ng fluorescent sensor na umiilaw kapag pumasok ang ATP sa nucleus. Ang signal ay tumaas ng humigit-kumulang 60% tatlong segundo lamang pagkatapos na pisilin ang mga cell.

"Ito ay isang malinaw na senyales na ang mga cell ay umaangkop sa stress at muling pagsasaayos ng kanilang metabolismo," paliwanag ni Dr. Fabio Pezzano, unang co-author ng pag-aaral.

Ipinakita ng mga karagdagang eksperimento kung bakit mahalaga ang pagpapalakas ng enerhiya na ito. Ang mekanikal na compression ay binibigyang-diin ang DNA, nasira ang mga hibla at nagkakagulo sa genome. Ang mga cell ay nangangailangan ng ATP-dependent repair complexes upang pahinain ang istruktura ng DNA at makarating sa pinsala. Ang mga naka-compress na cell na nakatanggap ng dagdag na ATP ay nag-ayos ng kanilang DNA sa loob ng ilang oras, samantalang ang mga cell na walang dagdag na ATP ay tumigil sa paghati nang normal.

Upang kumpirmahin ang kahalagahan ng mekanismong ito sa sakit, sinuri din ng mga mananaliksik ang mga biopsy ng tumor sa suso mula sa 17 mga pasyente. Ang NAM halos ay naobserbahan sa 5.4% ng nuclei sa invasive margin ng tumor, kumpara sa 1.8% sa siksik na core - isang tatlong beses na pagkakaiba.

"Ang katotohanan na natagpuan namin ang lagda na ito sa tissue ng pasyente ay nakumpirma ang kahalagahan nito sa labas ng lab," paliwanag ni Dr. Ritobrata (Rito) Ghose, ang unang co-author ng pag-aaral.

Napag-aralan din ng mga mananaliksik ang mga mekanismo ng cellular na nagpapagana sa mitochondrial na "baha." Ang mga filament ng actin—ang parehong mga hibla ng protina na nagbibigay-daan sa pagkontrata ng mga kalamnan—ay bumubuo ng singsing sa paligid ng nucleus, at hinihila ng endoplasmic reticulum ang mala-mesh na "trap" nang magkasama. Ang pinagsamang kaayusan na ito, ang ipinakita ng pag-aaral, ay pisikal na pinapanatili ang NAM sa lugar, na bumubuo ng isang "halo." Nang gamutin ng mga mananaliksik ang mga cell na may latrunculin A, isang gamot na nakakagambala sa actin, nawala ang pagbuo ng NAM at bumagsak ang mga antas ng ATP.

Kung ang mga metastatic na cell ay nakasalalay sa NAM-associated ATP bursts, kung gayon ang mga gamot na nakakagambala sa scaffold ay maaaring gawing hindi gaanong invasive ang mga tumor nang hindi nilalason ang mitochondria mismo o nakakaapekto sa malusog na tissue.

"Ang mga tugon sa mekanikal na stress ay isang hindi gaanong naiintindihan na kahinaan ng mga selula ng kanser na maaaring magbukas ng mga bagong therapeutic approach," sabi ni Dr. Verena Ruprecht, co-author ng pag-aaral.

Kahit na ang pag-aaral ay nakatuon sa mga selula ng kanser, itinuturo ng mga may-akda na ito ay malamang na isang unibersal na kababalaghan sa biology. Ang mga immune cell na dumadaan sa mga lymph node, mga proseso ng paglaki ng mga neuron, at mga embryonic cell sa panahon ng morphogenesis ay nakakaranas ng parehong pisikal na stress.

"Kung saan ang mga cell ay nasa ilalim ng presyon, ang pag-akyat ng enerhiya sa nucleus ay malamang na nagpoprotekta sa integridad ng genome," pagtatapos ni Dr. Sdelchi. "Ito ay isang ganap na bagong antas ng regulasyon sa cell biology, na kumakatawan sa isang pangunahing pagbabago sa aming pag-unawa sa kung paano nakaligtas ang mga cell sa pisikal na stress."