Ang mga mekanismo ng molekular ng serotonin 5-HT1A receptor ay nagsiwalat: isang hakbang patungo sa mga bagong antidepressant

Ang mga mananaliksik sa Icahn School of Medicine sa Mount Sinai ay gumawa ng isang mahalagang hakbang patungo sa susunod na henerasyon ng mga antidepressant at antipsychotics sa pamamagitan ng pagtuklas sa mga mekanismo ng molekular ng isa sa mga pangunahing receptor ng utak, ang 5-HT1A serotonin receptor.

Sa isang papel na inilathala sa journal Science Advances, idinetalye ng koponan ang mga tampok na istruktura ng 5-HT1A receptor at ang mga pakikipag-ugnayan nito sa G-protein signaling proteins na tumutukoy kung aling mga intracellular activation pathway ang mas gusto kapag nagbubuklod sa iba't ibang gamot. Ang receptor na ito ay responsable para sa pagsasaayos ng mood, emosyon, at mga proseso ng pag-iisip, at isa ring target para sa mga tradisyunal na antidepressant at mga bagong psychedelic therapies.

"Ang 5-HT1A receptor ay parang control panel na kumokontrol kung paano tumugon ang mga selula ng utak sa serotonin, ang pangunahing mood neurotransmitter," paliwanag ng lead author na si Dr. Daniel Wacker. "Ang aming mga natuklasan ay eksaktong nagpapakita kung paano gumagana ang control panel na ito: kung saan ito nag-o-on, kung paano ito nag-tune ng mga signal, at kung nasaan ang mga limitasyon nito. Makakatulong ito sa amin na magdisenyo ng mga gamot na mas naka-target at may mas kaunting mga side effect."

Ang kakaiba ng pag-aaral ay ipinakita ng koponan sa unang pagkakataon na ang receptor bilang default ay may posibilidad na i-activate ang ilang cellular signaling pathway anuman ang gamot. Kasabay nito, maaaring mapahusay o pahinain ng iba't ibang gamot ang pag-activate ng mga landas na ito. Halimbawa, ang antipsychotic asenapine (Saphris) ay nagpakita ng isang piling epekto sa isang tiyak na landas dahil sa mahinang aktibidad sa receptor.

Gamit ang mga advanced na diskarte, kabilang ang high-resolution na cryo-electron microscopy, nakita ng mga siyentipiko kung paano nagbubuklod ang receptor sa mga protina ng G at kung paano nakakaapekto ang iba't ibang gamot sa prosesong ito. Ang isa sa mga pinaka nakakagulat na pagtuklas ay ang papel ng phospholipid, isang mataba na molekula sa lamad ng cell na nagsisilbing isang "nakatagong co-pilot" na nagdidirekta sa aktibidad ng receptor. Ito ang unang pagkakataon na naitatag ang ganoong tungkulin para sa klase ng mga receptor na ito.

Ang pag-unawa sa mekanika ng 5-HT1A ay maaaring ipaliwanag kung bakit tumatagal ng ilang linggo bago magkabisa ang mga tradisyunal na antidepressant. Ang bagong pag-unawa sa receptor na ito ay nagbubukas ng posibilidad na lumikha ng mas mabilis, mas epektibong mga gamot na maaaring maging kapaki-pakinabang hindi lamang para sa depression, kundi pati na rin para sa psychosis at malalang sakit.

"Kami ay nasa simula pa lamang ng paglalakbay, ngunit ang mga resultang ito ay nagbibigay na ng malinaw na pag-unawa sa kung paano kami makakalikha ng mga susunod na henerasyong gamot na may mataas na pagtitiyak at mas kaunting mga epekto," pagtatapos ni Dr. Wacker.

Sa pasulong, plano ng koponan na higit pang tuklasin ang papel ng phospholipid, subukan ang kanilang mga natuklasan sa mas kumplikadong mga modelo, at simulan ang pagbuo ng mga bagong gamot batay sa mga molecular data na ito, kabilang ang mga nangangakong kandidato mula sa psychedelic group.