Ang ARID1A gene mutation ay ginagawang sensitibo ang mga tumor sa immunotherapy

Binago ng immunotherapy ang paggamot sa kanser sa mga nakaraang taon. Sa halip na direktang i-target ang mga tumor, idinidirekta ng immunotherapy ang mga immune system ng mga pasyente na atakehin ang mga tumor nang mas epektibo. Ito ay partikular na epektibo para sa ilang mga kanser na mahirap gamutin. Gayunpaman, wala pang kalahati ng lahat ng mga pasyente ng cancer ang tumutugon sa mga kasalukuyang immunotherapies, na lumilikha ng isang kagyat na pangangailangan upang matukoy ang mga biomarker na maaaring mahulaan kung aling mga pasyente ang pinakamalamang na makinabang mula sa paggamot.

Kamakailan, napansin ng mga siyentipiko na ang mga pasyente na ang mga tumor ay may mutation sa ARID1A gene ay mas malamang na tumugon nang positibo sa immune checkpoint blockade, isang uri ng immunotherapy na gumagana sa pamamagitan ng pagpapanatiling aktibo sa mga immune cell na lumalaban sa kanser.

Dahil ang ARID1A gene mutation ay naroroon sa maraming mga cancer, kabilang ang endometrial, ovarian, colorectal, gastric, liver at pancreatic cancers, nagtaka ang mga mananaliksik ng Salk Institute kung paano ito maaaring mag-ambag sa pagiging sensitibo sa paggamot at kung paano magagamit ng mga clinician ang impormasyong ito upang i-personalize ang paggamot sa cancer para sa bawat pasyente.

Ang kanilang bagong pag-aaral, na inilathala sa journal Cell, ay nagpapakita na ang ARID1A mutation ay ginagawang sensitibo ang mga tumor sa immunotherapy sa pamamagitan ng pagre-recruit ng mga immune cell na lumalaban sa kanser sa tumor sa pamamagitan ng isang antiviral-like immune response.

Iminumungkahi ng mga mananaliksik na ang mutation na ito at ang antiviral immune response ay maaaring gamitin bilang isang biomarker upang mas pumili ng mga pasyente para sa mga partikular na immunotherapies, tulad ng immune checkpoint blockade. Hinihikayat din ng mga natuklasang ito ang pagbuo ng mga gamot na nagta-target ng ARID1A at mga nauugnay na protina upang gawing mas sensitibo ang iba pang mga tumor sa immunotherapy.

"Maaari talagang baguhin nito ang kinalabasan ng paggamot sa kanser para sa mga pasyente," sabi ni Associate Professor Diana Hargreaves, senior author ng pag-aaral. "Ang mga pasyente na may ARID1A mutation ay mayroon nang immune response, kaya ang kailangan lang nating gawin ay palakasin ang tugon na iyon gamit ang immune checkpoint blockade upang matulungan silang sirain ang kanilang mga tumor mula sa loob."

Kahit na alam na ang mga taong may ARID1A mutations ay tumugon nang maayos sa immune checkpoint blockade, ang eksaktong koneksyon sa pagitan ng dalawa ay nanatiling hindi malinaw. Upang maipaliwanag ang mekanismo, ginamit ng mga siyentipiko sa Salk Institute ang mga modelo ng mouse ng melanoma at colorectal cancer na may parehong ARID1A mutation at functional ARID1A.

Pinagmulan: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025

Naobserbahan ng koponan ang isang matatag na tugon ng immune sa lahat ng mga modelo na may ARID1A mutation, ngunit hindi sa mga kung saan gumagana ang ARID1A, na sumusuporta sa ideya na ang ARID1A mutation ay talagang nagtutulak ng tugon na ito. Ngunit paano ito gumagana sa antas ng molekular?

"Nalaman namin na ang ARID1A ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa nucleus sa pamamagitan ng pagpapanatili ng wastong organisasyon ng DNA," sabi ni Matthew Maxwell, unang may-akda ng pag-aaral at isang nagtapos na estudyante sa Hargreaves lab. "Kung walang functional ARID1A, ang libreng DNA ay maaaring alisin at ilabas sa cytosol, na nagpapagana ng isang kanais-nais na antiviral immune response na maaaring mapahusay ng immune checkpoint blockade."

Ang ARID1A gene code ay para sa isang protina na tumutulong sa pag-regulate ng hugis ng ating DNA at pagpapanatili ng genome stability. Kapag nag-mutate ang ARID1A, naglalabas ito ng mala-Rube Goldberg na hanay ng mga kaganapan sa mga selula ng kanser.

Una, ang kakulangan ng functional ARID1A ay nagreresulta sa DNA na inilabas sa cytosol. Ang cytosolic DNA ay nag-a-activate ng isang antiviral alarm system, ang cGAS-STING pathway, dahil ang aming mga cell ay iniangkop upang markahan ang anumang DNA sa cytosol bilang dayuhan upang maprotektahan laban sa mga impeksyon sa viral. Sa huli, ang cGAS-STING pathway ay hinihimok ang immune system upang mag-recruit ng mga T cells sa tumor at i-activate ang mga ito sa mga dalubhasang cancer killer T cells.

Sa bawat hakbang, depende sa nauna, ang chain of events na ito—ARID1A mutation, DNA escape, cGAS-STING alarm, T-cell recruitment—ay humahantong sa pagtaas ng bilang ng mga T cells na lumalaban sa cancer sa tumor. Maaaring gamitin ang immune checkpoint blockade upang matiyak na ang mga T cell na ito ay mananatiling aktibo, na nagpapahusay sa kanilang kakayahang talunin ang kanser.

"Ang aming mga natuklasan ay nagbibigay ng isang bagong molekular na mekanismo kung saan ang ARID1A mutation ay maaaring mag-ambag sa isang anti-tumor immune response," sabi ni Hargreaves. "Ano ang kapana-panabik sa mga natuklasan na ito ay ang kanilang potensyal sa pagsasalin. Maaari naming gamitin ang ARID1A mutations upang pumili ng mga pasyente para sa immune checkpoint blockade, at nakikita na namin ngayon ang isang mekanismo kung saan ang mga gamot na pumipigil sa ARID1A o ang protina complex nito ay maaaring magamit upang higit na mapahusay ang immunotherapy sa ibang mga pasyente."

Sa pamamagitan ng paglalarawan sa mekanismo kung saan ang immune checkpoint blockade ay mas epektibo sa ARID1A-mutated na mga cancer, ang mga mananaliksik ay nagbibigay sa mga clinician ng katwiran para sa pagbibigay-priyoridad sa immunotherapy na ito para sa mga pasyente na may ARID1A mutation. Ang mga natuklasang ito ay isang mahalagang hakbang tungo sa pag-personalize ng paggamot sa kanser at nagbibigay-inspirasyon sa pagbuo ng mga bagong therapy na nagta-target sa ARID1A at sa protina complex nito.

Sa pagpapatuloy, umaasa ang koponan ng Salk Institute na ang kanilang mga natuklasan ay mapapabuti ang mga resulta ng paggamot para sa mga pasyente na may iba't ibang uri ng kanser na nauugnay sa ARID1A mutations, at nilalayon na galugarin ang klinikal na pagsasaling ito sa pakikipagtulungan sa University of California, San Diego.