Ang LM11A-31 na gamot ay nagpapabagal sa pag-unlad ng Alzheimer's disease sa pagsubok

Sa isang kamakailang pag-aaral na inilathala sa Nature Medicine, nagsagawa ang mga mananaliksik ng randomized, double-blind, placebo-controlled na Phase 2a na pagsubok upang suriin ang kaligtasan at pagiging epektibo ng LM11A-31 sa paggamot ng Alzheimer's disease (AD) sa pamamagitan ng modulasyon ng p75 neurotrophin receptor (p75NTR).

Ang late-onset na AD ay ang pinakakaraniwang anyo ng dementia, na nailalarawan sa pamamagitan ng synaptic failure, pagkabulok at pagkawala ng mga nerve cell. Bagaman ang dalawang pangunahing gamot para sa pagpapagamot ng AD ay nagta-target sa akumulasyon ng abnormal na amyloid-β o tau na protina, tinutugunan lamang nila ang bahagi ng pathophysiology. Ang isa pang diskarte ay upang i-target ang mga receptor at signaling network na nakakaimpluwensya sa mga pangunahing biological pathway. Ipinapakita ng mga preclinical na pag-aaral na ang modulasyon ng p75NTR na may nobelang maliit na molekula na LM11A-31 ay binabawasan ang pagkawala ng synaptic na dulot ng amyloid at pathological tau.

Paglalarawan ng pag-aaral

Sa randomized na klinikal na pagsubok na ito, sinuri ng mga mananaliksik kung ang LM11A-31 ay maaaring makapagpabagal sa pag-unlad ng Alzheimer's disease sa pamamagitan ng modulate ng p75NTR sa mga tao.

Ang mga kalahok sa pag-aaral ay binigyan ng mga oral capsule ng LM11A-31 sa mga dosis na 200 mg at 400 mg o placebo sa ratio na 1:1:1 sa 242 na pasyenteng may banayad hanggang katamtamang hika sa loob ng 26 na linggo. Biologically nakumpirma ng mga kalahok ang Alzheimer's disease (cerebrospinal fluid amyloid β protein 42 (Aβ42) na antas sa ibaba 550 ng / L o Aβ42:β40 ratio sa ibaba 0.89), na nasuri ayon sa pamantayan ng McKhann, na may Mini Psychiatric SE (MMSE) na mga marka na 18 hanggang 26, Ang mga marka ng Geriatric Depression Scale (GDS) ay mas mababa sa 5.0, binagong mga marka ng Hacinski Ischemic Scale (HIS) na ≤ 4.0, pormal na edukasyon ≥ 8 taon, at nakaraang pagbaba ng cognitive ≥ 6 na buwan.

Ang mga kwalipikadong kalahok ay umiinom ng acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs) o bahagyang NMDA receptor antagonist ≥ 3 buwan bago pumasok sa pag-aaral. Hindi sila umiinom ng mga ipinagbabawal na gamot gaya ng antipsychotics, benzodiazepines, antiepileptic na gamot, sedative, centrally active antihypertensive na gamot, nootropics (maliban sa ginkgo biloba) o analgesics na naglalaman ng opioids.

Ang pangunahing kinalabasan ng pag-aaral ay ang kaligtasan at pagpapaubaya sa droga gaya ng tinasa ng Columbia Suicidal Ideation and Behavior Severity Rating Scale (C-SSRS), mga vital sign, presyon ng dugo, at mga hematologic na parameter. Ginamit ang Structural magnetic resonance imaging (sMRI), fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET), at cerebrospinal fluid (CSF) biomarker upang masuri ang pangalawang cognitive na mga kinalabasan. Kasama sa mga tagapagpahiwatig ng AD ang tau phosphorylated sa Thr181, kabuuang tau protein, Aβ40, Aβ42, at aktibidad ng AChE. Gumamit ang team ng indibidwal na neuropsychological test para masuri ang pangalawang cognitive outcome sa baseline, linggo 12, at 26.

Mga resulta ng pananaliksik

Natuklasan ng pag-aaral na ang LM11A-31 ay ligtas at mahusay na disimulado, na walang makabuluhang alalahanin sa kaligtasan. Ang pinakakaraniwang epekto ay kasama ang pananakit ng ulo, pagtatae, eosinophilia at nasopharyngitis, na may mga problema sa gastrointestinal at eosinophilia ang pangunahing dahilan ng paghinto ng gamot. Mayroong higit pang mga paghinto sa 400 mg na grupo kumpara sa 200 mg at mga pangkat ng placebo. Ang MRI ay nagsiwalat ng walang mga alalahanin sa kaligtasan ng droga, kabilang ang mga abnormal na nauugnay sa amyloid. Walang makabuluhang pagkakaiba sa mga cognitive score o amyloid abnormalities sa pagitan ng dalawang pangkat ng paggamot.

A. Ang dalawang-factor na pinaghalong modelo ay nagsusuri ng covariance na sinuri ang mga pakikipag-ugnayan sa pagitan ng paggamot (droga o placebo) at oras (bago o pagkatapos ng paggamot). Ang isang one-way na t-contrast na sinusuri ang hypothesis ng pakikipag-ugnayan (ang gamot ay nagpapabagal sa pag-unlad kumpara sa placebo) ay nagpakita na ang LM11A-31 na paggamot ay nagpabagal ng longitudinal degeneration (kaliwang mga panel) at glucose hypometabolism (kanang mga panel) sa drug-treated group (cMRI, n = 127; PET, n = 121), kumpara sa pangkat ng placebo (sMRI, n = 66; PET, n = 62). Ang mga voxel na nagpapakita ng pakikipag-ugnayang ito ay ipinapakita sa hindi naitama na threshold P < 0.05 (kulay ng magenta) sa isang cortical surface na partikular sa populasyon. Ang kaliwa at kanang hemisphere ay ipinapakita sa itaas at ibabang mga hilera, ayon sa pagkakabanggit. Ang mga rehiyon ng utak na nagpapakita ng mga pakikipag-ugnayan na hindi naaayon sa hypothesis ay ipinapakita sa Figure 7 sa Karagdagang Data.
b. Kabuuang bilang ng mga voxel sa mga paunang natukoy na vulnerable na rehiyon ng utak ng AD (kabuuang lugar ng mga pie chart) na nagpapakita ng alinman sa hypothesis-consistent na interaksyon (kulay ng magent) o hypothesis-inconsistent na interaksyon (dilaw na kulay) sa bawat isa sa mga modalidad ng imaging (cMRI, kaliwang panel; FDG PET, kanang panel) sa lalong liberal na hindi nababagay na mga threshold ng P < 0.01 at P < 0.05. Ang mga simulation ng Monte Carlo ay nagpakita na ang mga ratio ng mga voxel na nagpapakita ng mga epekto na naaayon sa hypothesis kumpara sa mga hindi naaayon sa hypothesis ay makabuluhang mas mataas kaysa sa mga naobserbahan mula sa random na nabuong data para sa parehong cMRI at PET ( P < 0.001 para sa bawat pamamaraan; dalawang-tailed na pagsubok ).

Epektibong binawasan ng LM11A-31 ang pagtaas ng Aβ42 at Aβ40 sa CSF kumpara sa pangkat ng placebo. Nagpakita rin ang gamot ng pagbaba sa median na taunang porsyento ng pagbabago sa presynaptic protein biomarker SNAP25 at pagbaba sa postsynaptic biomarker NG, na nagpapahiwatig ng pagbagal sa pagkawala ng presynaptic at postsynaptic na koneksyon. Binawasan din ng LM11A-31 ang paglago ng YKL40, na nagresulta sa pagbaba ng mga marka ng MMSE at pagtaas ng mga marka ng ADAS-Cog-13. Binawasan din ng gamot ang pagkawala ng gray matter sa frontal lobe at posterior parietal cortex at nabawasan ang metabolismo ng glucose sa mga lugar tulad ng entorhinal cortex, temporal cortex, hippocampus, insular cortex, at prefrontal cortex.

Konklusyon

Napagpasyahan ng pag-aaral na ang modulasyon ng p75NTR ng LM11A-31 ay angkop para sa mas malalaking klinikal na pagsubok. Natugunan ng LM11A-31 ang pangunahing pamantayan sa kaligtasan at mahusay na pinahintulutan ng mga pasyenteng may banayad hanggang malalang uri ng hika. Ang mga resulta ay nagpapahiwatig ng pangangailangan para sa karagdagang pag-aaral na may mas mahabang tagal ng paggamot upang masuri ang pagiging posible ng paggamit ng maliliit na molekula upang makontrol ang p75NTR bilang isang therapy na nagbabago ng sakit sa AD. Nalaman ng pag-aaral na ang LM11A-31 ay makabuluhang naapektuhan ang ilang mga biomarker, kabilang ang Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG, at YKL40, na nagpapahiwatig ng pagpapalambing ng pathological development. Maaaring suriin ng mga pag-aaral sa hinaharap ang mga karagdagang indicator ng glial health.