Ang mga derivative compound ng Thalidomide ay humahantong sa pagkamatay ng mga lumalaban na selula ng kanser

Ang isang pag-aaral na isinagawa ng Goethe University sa Frankfurt ay tumutukoy sa posibilidad na ang thalidomide derivatives ay maaaring magamit upang gamutin ang cancer. Ang Thalidomide ay ibinenta bilang pampatulog noong 1950s. Nang maglaon, naging kilala ito sa pagdudulot ng malubhang depekto sa kapanganakan sa mga unang yugto ng pagbubuntis.

Ang molekula ay kilala rin upang markahan ang mga protina sa cell para sa pagkasira. Bilang bahagi ng kasalukuyang pag-aaral, ang mga siyentipiko ay lumikha ng mga derivatives ng thalidomide. Naipakita nila na ang mga sangkap na ito ay nakakaapekto sa pagkasira ng mga protina na responsable para sa kaligtasan ng mga selula ng kanser.

Marahil ay walang ibang molekula ang nagkaroon ng ganitong magulong nakaraan gaya ng thalidomide. Ito ang pangunahing sangkap sa isang gamot na inaprubahan sa maraming bansa noong 1950s bilang pampakalma at pampatulog. Ngunit sa lalong madaling panahon naging malinaw na ang mga buntis na babae na kumukuha ng thalidomide ay madalas na nagsilang ng mga sanggol na may malubhang deformidad.

Gayunpaman, sa nakalipas na mga dekada, ang gamot ay muling naglagay ng malaking pag-asa dito. Ipinakita ng mga pag-aaral, bukod sa iba pang mga bagay, na pinipigilan nito ang paglaki ng mga daluyan ng dugo at samakatuwid ay potensyal na angkop para sa pagputol ng mga tumor mula sa kanilang nutrient medium. Pagkatapos ay napatunayang napakabisa rin nito sa paggamot ng maramihang myeloma, mga malignant na tumor sa bone marrow.

"Alam na natin ngayon na ang thalidomide ay maaaring tawaging 'molecular glue'," paliwanag ni Dr Xinglai Cheng ng Institute of Pharmaceutical Chemistry sa Goethe University Frankfurt. "Nangangahulugan ito na nakakakuha ito ng dalawang protina at pinagsama ang mga ito."

Ito ay partikular na kawili-wili dahil ang isa sa mga protina na ito ay isang uri ng "labeling machine": nakakabit ito ng hindi malabo na label na "GARBAGE" sa isa pang protina.

Binabago ng mga derivatives ng Thalidomide na C5, C6, at C7 ang CRBN, ang "labeling machine," upang maiugnay ito sa BCL-2. Sa ganitong paraan, ang BCL-2 molecule ay minarkahan para sa pagkasira—isang posibleng bagong diskarte upang labanan ang cancer. May-akda: Dr. Xinglai Cheng.

Kinikilala ng sistema ng pagtatapon ng basura ng cell ang tag na ito: Kinukuha nito ang naka-tag na molekula ng protina at pinuputol ito. "Ang mekanismong ito ay nagpapaliwanag sa iba't ibang epekto ng thalidomide," sabi ni Cheng. "Depende sa kung aling protina ang na-tag, maaari itong magdulot ng mga deformidad sa panahon ng pag-unlad ng embryonic o sirain ang mga malignant na selula."

Ang mekanismong ito ay nagbubukas ng malalaking posibilidad para sa gamot, dahil ang mga selula ng kanser ay umaasa sa ilang mga protina upang mabuhay. Kung sila ay maaaring sistematikong i-target at gutay-gutay, marahil ang sakit ay maaaring gumaling. Ang problema ay ang molecular glue ay medyo kakaiba.

Ang isa sa mga nagbibigkis na kasosyo nito ay palaging ang makina ng pag-label ng cell, o, sa siyentipikong parlance, isang E3 ligase na tinatawag na CRBN. Iilan lamang sa libu-libong protina sa katawan ang maaaring maging pangalawang kasosyo—na nakasalalay sa pandikit.

"Kaya lumikha kami ng isang serye ng mga thalidomide derivatives," sabi ni Cheng. "Pagkatapos ay sinubukan namin kung mayroon silang mga katangian ng pandikit at, kung gayon, kung aling mga protina ang epektibo laban sa kanila." Upang gawin ito, idinagdag ng mga mananaliksik ang kanilang mga derivatives sa lahat ng mga protina sa kulturang cell line. Pagkatapos ay napansin nila kung alin sa mga protina na ito ang nasira sa pagkakaroon ng CRBN.

"Sa proseso, natukoy namin ang tatlong derivatives na maaaring mag-tag ng isang cellular protein na napakahalaga para sa pagkasira, BCL-2," paliwanag ni Cheng. "Pinipigilan ng BCL-2 ang mga cell mula sa pag-activate ng kanilang self-destruction program, kaya kung wala ito, ang mga cell ay mamamatay."

Iyon ang dahilan kung bakit ang BCL-2 ay matagal nang pinagtutuunan ng pansin ng pananaliksik sa kanser. Mayroong kahit isang gamot sa leukemia na tinatawag na venetoclax na nagpapababa sa bisa ng BCL-2 at sa gayo'y nagiging sanhi ng pagkasira ng sarili ng mga mutated cell.

"Gayunpaman, sa maraming mga selula ng kanser, ang BCL-2 mismo ay na-mutate. Bilang resulta, hindi na pinipigilan ng venetoclax ang protina," sabi ni Cheng. "Naipakita namin na ang aming mga derivatives ay nag-flag din ng mutated form na ito para sa degradation. Bilang karagdagan, ang aming mga kasosyo sa Max Planck Institute for Biophysics ay nag-simulate ng pakikipag-ugnayan ng thalidomide derivatives sa BCL-2 sa isang computer. Ipinakita nito na ang mga derivatives ay nagbubuklod sa ganap na naiibang mga site kaysa sa venetoclax - isang resulta na sa kalaunan ay nakumpirma namin sa eksperimentong paraan."

Sinubukan din ng mga mananaliksik ang kanilang mga compound sa mga langaw ng prutas na may mga selula ng kanser. Ang survival rate ng mga langaw na ginagamot sa ganitong paraan ay mas mataas. Gayunpaman, nagbabala si Cheng laban sa labis na pag-asa, dahil ang mga resultang ito ay pangunahing pananaliksik pa rin. "Habang ipinapakita nila na ang binagong mga molekula ng thalidomide ay may mahusay na potensyal na panterapeutika, hindi pa natin masasabi kung patunayan nila ang kanilang sarili sa pagsasanay sa ilang mga punto sa oras."

Ang mga resulta ng pag-aaral ay inilathala sa journal Cell Reports Physical Science.