Ang tulad-droga na inhibitor ay nagpapakita ng pangako sa pagpigil sa trangkaso

Sa ngayon, tinatarget lamang ng mga available na gamot sa trangkaso ang virus pagkatapos nitong magkaroon ng impeksyon, ngunit paano kung mapipigilan ng gamot ang impeksyon sa simula pa lang? Ngayon, ang mga siyentipiko sa Scripps Institute at Albert Einstein College of Medicine ay nakabuo ng mga molekulang tulad ng droga na magagawa iyon sa pamamagitan ng pakikialam sa unang yugto ng impeksyon sa trangkaso. P>

Binaharangan ng mga inhibitor na ito ang virus sa pagpasok sa mga respiratory cell ng katawan sa pamamagitan ng partikular na pag-target sa hemagglutinin, isang protina sa ibabaw ng mga virus ng influenza A. Ang mga natuklasang ito, na inilathala sa journal na Proceedings of the National Academy of Sciences, ay kumakatawan sa isang mahalagang hakbang pasulong sa pagbuo ng isang gamot na maaaring maiwasan ang impeksyon sa trangkaso.

“Sinusubukan naming i-target ang pinakaunang yugto ng impeksyon sa trangkaso dahil mas makabubuting pigilan ang impeksiyon sa simula pa lang, ngunit ang mga molekulang ito ay maaari ding gamitin para pigilan ang pagkalat ng virus pagkatapos ng impeksyon "sabi ng lead study author na si Ian Wilson, DPhil, propesor ng structural biology sa Scripps Institute.

Kailangan ng mga inhibitor ng karagdagang pag-optimize at pagsubok bago sila masuri bilang mga antiviral sa mga tao, ngunit sinasabi ng mga mananaliksik na ang mga molekula na ito ay maaaring makatulong sa huli na maiwasan at magamot ang mga pana-panahong impeksyon sa trangkaso. At hindi tulad ng mga bakuna, malamang na hindi kailangang i-update taun-taon ang mga inhibitor.

Nauna nang natukoy ng mga mananaliksik ang isang maliit na molekula, F0045(S), na may limitadong kakayahang magbigkis at makapigil sa mga H1N1 influenza virus.

"Nagsimula kami sa pamamagitan ng pagbuo ng isang high-throughput na hemagglutinin binding assay na nagpapahintulot sa amin na mabilis na mag-screen ng malalaking library ng maliliit na molekula at natagpuan ang lead compound na F0045(S) sa pamamagitan ng prosesong ito," sabi ng lead study author na si Dennis Wolan, PhD, senior principal scientist sa ang kompanya. Genentech at dating assistant professor sa Scripps Institute.

Sa pag-aaral na ito, hinangad ng team na i-optimize ang kemikal na istraktura ng F0045(S) upang lumikha ng mga molecule na may mas mahusay na mga katangiang tulad ng droga at mas partikular na kakayahang magbigkis sa virus. Upang magsimula, ginamit ng lab ni Volan ang "SuFEx click chemistry," na pinasimunuan ng dalawang beses na nanalo ng Nobel Prize at co-author na si C. Barry Sharpless, PhD, upang bumuo ng isang malaking library ng mga kandidato na may iba't ibang pagbabago ng orihinal na istraktura ng F0045(S). Sa pag-scan sa library na ito, natukoy ng mga mananaliksik ang dalawang molekula - 4(R) at 6(R) - na may higit na kakayahan sa pagbubuklod kumpara sa F0045(S).

Ang Wilson's lab pagkatapos ay nakabuo ng mga istrukturang kristal ng X-ray na 4(R) at 6(R) na nakagapos sa protina ng influenza hemagglutinin upang matukoy ang mga lugar na nagbubuklod ng mga molekula, ang mga mekanismo ng kanilang higit na kakayahan sa pagbubuklod, at mga lugar para sa pagpapabuti.

"Ipinakita namin na ang mga inhibitor na ito ay nagbubuklod nang mas mahigpit sa viral hemagglutinin antigen kaysa sa orihinal na molekula ng lead," sabi ni Wilson. “Gamit ang click chemistry, talagang pinalawak namin ang kakayahan ng mga compound na makipag-ugnayan sa trangkaso sa pamamagitan ng pag-target sa kanila ng mga karagdagang bulsa sa ibabaw ng antigen.”

Nang sinubukan ng mga mananaliksik ang 4(R) at 6(R) sa cell culture upang kumpirmahin ang kanilang mga katangian at kaligtasan ng antiviral, nalaman nila na ang 6(R) ay hindi nakakalason at mayroong higit sa 200-tiklop na pinahusay na aktibidad ng antiviral sa mga cell ni kumpara sa F0045(S).

Sa wakas, gumamit ang mga mananaliksik ng naka-target na diskarte upang higit pang i-optimize ang 6(R) at bumuo ng compound 7, na nagpakita ng mas mahusay na kakayahan sa antiviral.

“Ito ang pinakamakapangyarihang maliit na molekula na hemagglutinin inhibitor na binuo hanggang ngayon,” sabi ng lead study author na si Seiya Kitamura, na nagtrabaho sa proyekto bilang postdoctoral fellow sa Scripps Institute at ngayon ay isang assistant professor sa Albert Einstein College of Medicine.

Sa mga pag-aaral sa hinaharap, pinaplano ng team na higit pang i-optimize ang compound 7 at subukan ang inhibitor sa mga hayop na modelo ng trangkaso.

“Sa mga tuntunin ng potency, magiging mahirap na pahusayin ang molekula, ngunit marami pang ibang katangian na kailangang isaalang-alang at i-optimize, tulad ng mga pharmacokinetics, metabolismo at solubility sa tubig,” sabi ni Kitamura.

Dahil ang mga inhibitor na binuo sa pag-aaral na ito ay nagta-target lamang ng mga H1N1 influenza strain, ang mga mananaliksik ay nagsusumikap din na bumuo ng mga katulad na inhibitor para sa iba pang mga strain ng trangkaso, gaya ng H3N2 at H5N1.