Ang tulad-droga na inhibitor ay nagpapakita ng pangako sa pagpigil sa trangkaso

Ang kasalukuyang magagamit na mga gamot sa trangkaso ay tinatarget lamang ang virus pagkatapos na magkaroon na ito ng impeksyon, ngunit paano kung ang isang gamot ay maaaring maiwasan ang impeksyon sa unang lugar? Ngayon, ang mga siyentipiko sa Scripps Institute at Albert Einstein College of Medicine ay nakabuo ng mga molekulang tulad ng droga na kayang gawin iyon, na nakakasagabal sa unang yugto ng impeksyon sa trangkaso.

Hinaharang ng mga inhibitor na ito ang virus sa pagpasok sa mga respiratory cells ng katawan sa pamamagitan ng partikular na pag-target sa hemagglutinin, isang protina sa ibabaw ng mga virus ng influenza A. Ang mga natuklasan, na inilathala sa journal Proceedings of the National Academy of Sciences, ay kumakatawan sa isang mahalagang hakbang pasulong sa pagbuo ng isang gamot na maaaring maiwasan ang impeksyon sa trangkaso.

"Sinusubukan naming i-target ang pinakaunang yugto ng impeksyon sa trangkaso, dahil mas mainam na maiwasan ang impeksiyon sa unang lugar, ngunit ang mga molekula na ito ay maaari ding gamitin upang pigilan ang pagkalat ng virus pagkatapos ng impeksiyon," sabi ng lead study author na si Ian Wilson, DPhil, propesor ng structural biology sa The Scripps Institute.

Ang mga inhibitor ay nangangailangan ng karagdagang pag-optimize at pagsubok bago sila masuri bilang mga ahente ng antiviral sa mga tao, ngunit sinabi ng mga mananaliksik na ang mga molekula ay maaaring makatulong sa pagpigil at paggamot sa mga pana-panahong impeksyon sa trangkaso. At hindi tulad ng mga bakuna, ang mga inhibitor ay malamang na hindi kailangang i-update bawat taon.

Nauna nang natukoy ng mga mananaliksik ang isang maliit na molekula, F0045(S), na may limitadong kakayahang magbigkis at pigilan ang mga H1N1 influenza virus.

"Nagsimula kami sa pamamagitan ng pagbuo ng high-throughput hemagglutinin binding assay na nagpapahintulot sa amin na mabilis na mag-screen ng malalaking library ng maliliit na molecule at natagpuan ang lead compound F0045(S) sa pamamagitan ng prosesong ito," sabi ng lead study author na si Dennis Wolan, PhD, senior principal scientist sa Genentech at dating associate professor sa The Scripps Institute.

Sa pag-aaral na ito, hinangad ng team na i-optimize ang kemikal na istraktura ng F0045(S) upang lumikha ng mga molecule na may mas mahusay na mga katangian na tulad ng droga at mas tiyak na kakayahang magbigkis sa virus. Upang magsimula, ginamit ng Wolan lab ang "SuFEx click chemistry," na pinasimunuan ng dalawang beses na Nobel laureate at co-author na si K. Barry Sharpless, PhD, upang lumikha ng malaking library ng mga kandidato na may iba't ibang mga variation sa orihinal na istraktura ng F0045(S). Sa pamamagitan ng pag-scan sa library na ito, natukoy ng mga mananaliksik ang dalawang molekula — 4(R) at 6(R) — na may higit na mahusay na pagkakaugnay kumpara sa F0045(S).

Ang lab ni Wilson pagkatapos ay lumikha ng mga istrukturang kristal ng X-ray na 4(R) at 6(R) na nakatali sa protina ng influenza hemagglutinin upang matukoy ang mga lugar na nagbubuklod ng mga molekula, ang mga mekanismo ng kanilang superior na kakayahan sa pagbubuklod, at mga lugar para sa pagpapabuti.

"Ipinakita namin na ang mga inhibitor na ito ay nagbubuklod nang mas mahigpit sa viral hemagglutinin antigen kaysa sa orihinal na molekula ng lead," sabi ni Wilson. "Gamit ang click chemistry, talagang pinalawak namin ang kakayahan ng mga compound na makipag-ugnayan sa trangkaso sa pamamagitan ng pag-target sa kanila ng mga karagdagang bulsa sa ibabaw ng antigen."

Nang sinubukan ng mga mananaliksik ang 4(R) at 6(R) sa cell culture upang kumpirmahin ang kanilang mga katangian at kaligtasan ng antiviral, nalaman nila na ang 6(R) ay hindi nakakalason at mayroong higit sa 200-tiklop na pinahusay na aktibidad ng antiviral sa mga selula kumpara sa F0045(S).

Sa wakas, ang mga mananaliksik ay gumamit ng isang naka-target na diskarte upang higit pang ma-optimize ang 6(R) at bumuo ng compound 7, na nagpakita ng mas mahusay na aktibidad ng antiviral.

"Ito ang pinakamakapangyarihang maliit na molekula na hemagglutinin inhibitor na binuo hanggang ngayon," sabi ng lead study author na si Seiya Kitamura, na nagtrabaho sa proyekto bilang isang postdoc sa The Scripps Institute at ngayon ay isang assistant professor sa Albert Einstein College of Medicine.

Sa mga pag-aaral sa hinaharap, plano ng koponan na higit pang i-optimize ang compound 7 at subukan ang inhibitor sa mga modelo ng hayop ng trangkaso.

"Sa mga tuntunin ng potency, magiging mahirap na mapabuti ang molekula, ngunit maraming iba pang mga katangian na kailangang isaalang-alang at i-optimize, tulad ng mga pharmacokinetics, metabolismo, at solubility sa tubig," sabi ni Kitamura.

Dahil ang mga inhibitor na binuo sa pag-aaral na ito ay nagta-target lamang ng mga H1N1 flu strain, ang mga mananaliksik ay nagsusumikap din na bumuo ng mga katulad na inhibitor para sa iba pang mga strain ng trangkaso, tulad ng H3N2 at H5N1.