Nalikha ang unang mini-brain ng tao na may functional na blood-brain barrier

Ang bagong pananaliksik ng isang team na pinamumunuan ng mga eksperto sa Cincinnati Children's ay lumikha ng unang mini-human brain sa mundo na may ganap na gumaganang blood-brain barrier (BBB).

Ang makabuluhang tagumpay na ito, na inilathala sa journal na Cell Stem Cell, ay nangangako na pabilisin ang pag-unawa at pagbutihin ang mga paggamot para sa malawak na hanay ng mga sakit sa utak, kabilang ang stroke, cerebrovascular disease, kanser sa utak, Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease at iba pang neurodegenerative na kondisyon.

“Ang kakulangan ng isang tunay na modelo ng BBB ng tao ay naging isang malaking balakid sa pag-aaral ng mga sakit sa neurological,” sabi ng nangungunang may-akda sa pag-aaral na si Dr. Ziyuan Guo.

"Ang aming pambihirang tagumpay ay nagsasangkot ng pagbuo ng mga BBB organoid ng tao mula sa mga pluripotent stem cell ng tao, na ginagaya ang pag-unlad ng neurovascular ng tao upang lumikha ng tumpak na representasyon ng hadlang sa lumalaki at gumaganang tisyu ng utak. Ito ay isang mahalagang pagsulong dahil ang mga modelo ng hayop na kasalukuyang ginagamit namin hindi tumpak na sumasalamin sa pag-unlad ng utak ng tao at sa functionality ng BBB."

Ano ang blood-brain barrier?

Hindi tulad ng iba pang bahagi ng ating katawan, ang mga daluyan ng dugo sa utak ay may dagdag na layer ng mga cell na mahigpit na nakaimpake na mabilis na naglilimita sa laki ng mga molekula na maaaring dumaan mula sa daluyan ng dugo patungo sa central nervous system (CNS).

Sinusuportahan ng maayos na gumaganang hadlang ang kalusugan ng utak sa pamamagitan ng pagpigil sa mga mapaminsalang substance sa pagpasok habang pinapayagan ang mahahalagang nutrients na maabot ang utak. Gayunpaman, pinipigilan din ng parehong hadlang na ito ang maraming potensyal na kapaki-pakinabang na gamot na makarating sa utak. Bilang karagdagan, maraming mga neurological disorder ang sanhi o lumalala kapag ang BBB ay hindi nabuo nang maayos o nagsimulang masira.

Nangangahulugan ang mga makabuluhang pagkakaiba sa pagitan ng utak ng tao at hayop na maraming promising na mga bagong gamot na binuo gamit ang mga modelo ng hayop ay nabigong gumanap tulad ng inaasahan sa mga pagsubok ng tao.

"Ngayon, sa pamamagitan ng stem cell bioengineering, nakabuo kami ng isang makabagong platform batay sa mga stem cell ng tao na nagbibigay-daan sa amin na pag-aralan ang mga kumplikadong mekanismo na namamahala sa paggana at dysfunction ng BBB. Nagbibigay ito ng mga hindi pa nagagawang pagkakataon para sa pagtuklas ng mga bagong gamot at therapeutic intervention, "sabi ni Guo.

Pagtagumpayan ang isang matagal nang problema

Ang mga research team sa buong mundo ay nakikipagkarera upang bumuo ng mga brain organoid—maliliit, lumalaking 3D na istruktura na gayahin ang mga unang yugto ng pagbuo ng utak. Hindi tulad ng mga cell na lumaki sa isang flat laboratory dish, ang mga cell ng organoids ay magkakaugnay. Nag-oorganisa sila sa sarili sa mga spherical na hugis at "nakikipag-usap" sa isa't isa, tulad ng ginagawa ng mga selula ng tao sa panahon ng pag-unlad ng embryonic.

Nangunguna ang Cicinnati Children's sa pagbuo ng iba pang mga uri ng organoids, kabilang ang unang functional na bituka, tiyan at esophageal organoids sa mundo. Ngunit hanggang ngayon, walang research center ang nakagawa ng brain organoid na naglalaman ng espesyal na barrier layer na matatagpuan sa mga daluyan ng dugo ng utak ng tao.

Tinatawag namin silang mga bagong modelo na "BBB assembloids"

Tinawag ng research team ang kanilang bagong modelo na "BBB assembloids." Ang kanilang pangalan ay sumasalamin sa tagumpay na naging posible sa tagumpay na ito. Pinagsasama ng mga assembleloid na ito ang dalawang magkaibang uri ng mga organoid: mga organoid sa utak, na gumagaya sa tisyu ng utak ng tao, at mga organoid ng daluyan ng dugo, na gumagaya sa mga istruktura ng vascular.

Nagsimula ang proseso ng kumbinasyon sa mga organoid sa utak na may diameter na 3-4 millimeters at mga organoid sa daluyan ng dugo na may diameter na humigit-kumulang 1 millimeter. Sa paglipas ng humigit-kumulang isang buwan, ang magkahiwalay na istrukturang ito ay pinagsama sa iisang globo na mahigit lang sa 4 na milimetro ang diyametro (mga 1/8 pulgada, o halos kasing laki ng linga).

Paglalarawan ng larawan: Ang proseso ng pagsasama-sama ng dalawang uri ng organoid upang lumikha ng organoid ng utak ng tao na kinabibilangan ng blood-brain barrier. Pinasasalamatan: Cincinnati Children's at Cell Stem Cell.

Ang mga pinagsama-samang organoid na ito ay nirecapitulate ang marami sa mga kumplikadong neurovascular na interaksyon na naobserbahan sa utak ng tao, ngunit hindi sila kumpletong mga modelo ng utak. Halimbawa, ang tissue ay hindi naglalaman ng mga immune cell at walang koneksyon sa iba pang bahagi ng nervous system ng katawan.

Cincinnati Children's research teams ay gumawa ng iba pang mga pagsulong sa pagsasanib at pagpapatong ng mga organoid mula sa iba't ibang uri ng cell upang lumikha ng mas kumplikadong "mga susunod na henerasyong organoid." Ang mga pagsulong na ito ay nakatulong sa pagbibigay kaalaman sa bagong gawain sa paglikha ng mga organoid sa utak.

Mahalagang tandaan na ang mga BBB assembloid ay maaaring palaguin gamit ang mga neurotypical na stem cell ng tao o stem cell mula sa mga taong may ilang partikular na sakit sa utak, kaya nagpapakita ng mga variant ng gene at iba pang kundisyon na maaaring humantong sa dysfunction ng blood-brain barrier. p>

Paunang patunay ng konsepto

Upang ipakita ang potensyal na gamit ng mga bagong assembloid, gumamit ang research team ng stem cell line na nakuha ng pasyente para gumawa ng mga assembloid na tumpak na nagre-recapital ng mga pangunahing feature ng isang bihirang kondisyon ng utak na tinatawag na cerebral cavernous malformation.

Ang genetic disorder na ito, na nailalarawan sa pamamagitan ng pagkagambala sa integridad ng blood-brain barrier, ay nagreresulta sa pagbuo ng mga kumpol ng abnormal na mga daluyan ng dugo sa utak, na kadalasang kahawig ng mga raspberry sa hitsura. Ang karamdaman ay makabuluhang nagpapataas ng panganib ng stroke.

“Tumpak na ginawa ng aming modelo ang phenotype ng sakit, na nagbibigay ng mga bagong insight sa molecular at cellular pathology ng mga cerebrovascular disease,” sabi ni Guo.

Mga potensyal na application

Nakikita ng mga co-authors ang maraming potensyal na aplikasyon para sa BBB assembleloids:

• Personalized na pag-screen ng gamot: Ang mga BBB assembloid na nagmula sa pasyente ay maaaring magsilbi bilang mga avatar upang maiangkop ang mga therapy sa mga pasyente batay sa kanilang natatanging genetic at molekular na profile.
• Pagmomodelo ng Sakit: Ang ilang mga neurovascular disorder, kabilang ang mga bihira at genetically complex na mga kondisyon, ay kulang sa mahusay na mga sistema ng modelo para sa pananaliksik. Maaaring mapabilis ng tagumpay sa paglikha ng mga BBB assemblies ang pagbuo ng mga modelo ng tissue ng utak ng tao para sa higit pang mga kundisyon.
• Pagtuklas ng high-throughput na gamot: Ang pagpapalaki ng produksyon ng assemblyloid ay maaaring magbigay-daan sa mas tumpak at mabilis na pagsusuri kung ang mga potensyal na gamot sa utak ay maaaring epektibong tumawid sa BBB.
• Pagsusuri sa Lason sa Kapaligiran: Kadalasang nakabatay sa mga sistema ng modelo ng hayop, makakatulong ang BBB assembleloid na suriin ang mga nakakalason na epekto ng mga pollutant sa kapaligiran, mga parmasyutiko, at iba pang mga kemikal na compound.
• Pagbuo ng mga immunotherapies: Sa pamamagitan ng pagtuklas sa papel ng BBB sa mga neuroinflammatory at neurodegenerative na sakit, maaaring suportahan ng mga bagong assembleloid ang paghahatid ng mga immune therapy sa utak.
• Pananaliksik sa Bioengineering at Biomaterial: Maaaring samantalahin ng mga biomedical na inhinyero at mga siyentipiko ng materyales ang modelo ng laboratoryo ng BBB upang subukan ang mga bagong biomaterial, mga sasakyan sa paghahatid ng gamot, at mga diskarte sa tissue engineering.

“Sa pangkalahatan, ang BBB assembleloid ay kumakatawan sa isang rebolusyonaryong teknolohiya na may malawak na implikasyon para sa neuroscience, pagtuklas ng droga at personalized na gamot,” sabi ni Guo.