Nalikha na ang unang mini-brain ng tao na may functional blood-brain barrier

Ang bagong pananaliksik ng isang team na pinamumunuan ng mga eksperto sa Cincinnati Children's ay humantong sa paglikha ng unang mini-brain ng tao sa mundo na may ganap na gumaganang blood-brain barrier (BBB).

Ang makabuluhang tagumpay na ito, na inilathala sa journal Cell Stem Cell, ay nangangako na pabilisin ang pag-unawa at pagbutihin ang mga paggamot para sa isang malawak na hanay ng mga sakit sa utak, kabilang ang stroke, sakit sa cerebrovascular, kanser sa utak, Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease at iba pang neurodegenerative na kondisyon.

"Ang kakulangan ng isang tunay na modelo ng BBB ng tao ay naging isang malaking balakid sa pag-aaral ng mga sakit sa neurological," sabi ng lead study author na si Dr. Ziyuan Guo.

"Ang aming pambihirang tagumpay ay nagsasangkot ng henerasyon ng mga organoids ng BBB ng tao mula sa mga pluripotent stem cell ng tao, na ginagaya ang pag-unlad ng neurovascular ng tao upang lumikha ng isang tumpak na representasyon ng hadlang sa lumalaki, gumaganang tisyu ng utak. Ito ay isang mahalagang pagsulong dahil ang mga modelo ng hayop na kasalukuyang ginagamit namin ay hindi tumpak na nagpapakita ng pag-unlad ng utak ng tao at pag-andar ng BBB."

Ano ang hadlang sa dugo-utak?

Hindi tulad ng iba pang bahagi ng ating katawan, ang mga daluyan ng dugo sa utak ay may dagdag na layer ng mahigpit na nakaimpake na mga selula na mahigpit na naglilimita sa laki ng mga molekula na maaaring dumaan mula sa daluyan ng dugo patungo sa central nervous system (CNS).

Ang isang maayos na gumaganang hadlang ay nagpapanatili sa utak na malusog sa pamamagitan ng pagpigil sa mga nakakapinsalang sangkap mula sa pagpasok habang pinapayagan ang mahahalagang nutrients na maabot ang utak. Gayunpaman, pinipigilan din ng parehong hadlang na ito ang maraming potensyal na kapaki-pakinabang na gamot na pumasok sa utak. Bilang karagdagan, ang ilang mga neurological disorder ay sanhi o lumala kapag ang BBB ay hindi nabuo nang tama o nagsimulang masira.

Ang mga makabuluhang pagkakaiba sa pagitan ng utak ng tao at hayop ay nangangahulugang maraming mga promising na bagong gamot na binuo gamit ang mga modelo ng hayop sa kalaunan ay nabigo upang matupad ang mga inaasahan kapag sinubukan sa mga tao.

"Ngayon, sa pamamagitan ng stem cell bioengineering, nakabuo kami ng isang makabagong human stem cell-based na platform na nagbibigay-daan sa amin na pag-aralan ang mga kumplikadong mekanismo na namamahala sa paggana at dysfunction ng BBB. Nagbibigay ito ng mga hindi pa nagagawang pagkakataon para sa pagtuklas ng droga at mga therapeutic intervention," sabi ni Guo.

Pagtagumpayan ang matagal nang problema

Ang mga pangkat ng pananaliksik sa buong mundo ay nakikipagkarera upang bumuo ng mga organoid sa utak — maliliit at lumalaking 3D na istruktura na gayahin ang mga unang yugto ng pagbuo ng utak. Hindi tulad ng mga cell na lumaki sa isang flat lab dish, ang mga organoid cell ay konektado sa isa't isa. Nag-aayos sila sa sarili sa mga spherical na hugis at "nag-uusap" sa isa't isa, tulad ng ginagawa ng mga selula ng tao sa panahon ng pag-unlad ng embryonic.

Ang Cincinnati Children's ay naging pinuno sa pagbuo ng iba pang mga uri ng organoids, kabilang ang unang functional na bituka, gastric, at esophageal organoids sa mundo. Ngunit hanggang ngayon, walang research center ang nagtagumpay sa paglikha ng brain organoid na naglalaman ng espesyal na barrier layer na matatagpuan sa mga daluyan ng dugo ng utak ng tao.

Tinatawag namin silang mga bagong modelo na "BBB assembloids"

Tinawag ng pangkat ng pananaliksik ang kanilang bagong modelo na "BBB assembloids." Ang kanilang pangalan ay sumasalamin sa tagumpay na naging posible sa tagumpay na ito. Pinagsasama ng mga assembloid na ito ang dalawang magkakaibang uri ng mga organoid: mga organoid sa utak, na gumagaya sa tisyu ng utak ng tao, at mga organoid ng daluyan ng dugo, na gumagaya sa mga istruktura ng vascular.

Nagsimula ang proseso ng pagsasama-sama sa mga organoid sa utak na may sukat na 3-4 milimetro ang lapad at mga organoid sa daluyan ng dugo na may sukat na humigit-kumulang 1 milimetro ang lapad. Sa paglipas ng humigit-kumulang isang buwan, ang magkahiwalay na istrukturang ito ay pinagsama sa iisang globo na may sukat na higit sa 4 na milimetro ang diyametro (mga 1/8 ng isang pulgada, o halos kasing laki ng linga).

Paglalarawan ng Larawan: Ang proseso ng pagsasama-sama ng dalawang uri ng organoid upang lumikha ng organoid ng utak ng tao na kinabibilangan ng blood-brain barrier. Pinasasalamatan: Cincinnati Children's at Cell Stem Cell.

Ang mga pinagsama-samang organoid na ito ay muling nililikha ang marami sa mga kumplikadong neurovascular na pakikipag-ugnayan na nakikita sa utak ng tao, ngunit hindi sila kumpletong mga modelo ng utak. Halimbawa, ang tissue ay hindi naglalaman ng mga immune cell at walang koneksyon sa iba pang bahagi ng nervous system ng katawan.

Ang mga pangkat ng pananaliksik ng Cincinnati Children ay gumawa ng iba pang mga pagsulong sa pagsasanib at pagpapatong ng mga organoid mula sa iba't ibang uri ng cell upang lumikha ng mas kumplikadong "mga susunod na henerasyong organoid." Ang mga pagsulong na ito ay nakatulong sa pagbibigay kaalaman sa bagong gawain sa paglikha ng mga organo ng utak.

Ang mahalaga, ang mga BBB assemblies ay maaaring palaguin gamit ang mga neurotypical na stem cell ng tao o stem cell mula sa mga taong may ilang partikular na sakit sa utak, kaya nagpapakita ng mga variant ng gene at iba pang kundisyon na maaaring humantong sa kapansanan sa paggana ng blood-brain barrier.

Paunang patunay ng konsepto

Upang ipakita ang potensyal na utility ng mga bagong assembloid, gumamit ang research team ng isang linya ng mga stem cell na nagmula sa pasyente upang lumikha ng mga assembloid na tumpak na nag-reproduce ng mga pangunahing tampok ng isang bihirang kondisyon ng utak na tinatawag na cerebral cavernous malformation.

Ang genetic disorder na ito, na nailalarawan sa pamamagitan ng pagkasira sa integridad ng blood-brain barrier, ay nagreresulta sa mga kumpol ng abnormal na mga daluyan ng dugo sa utak na kadalasang kahawig ng mga raspberry sa hitsura. Ang karamdaman ay makabuluhang pinatataas ang panganib ng stroke.

"Ang aming modelo ay tumpak na nag-recapital sa phenotype ng sakit, na nagbibigay ng mga bagong pananaw sa molekular at cellular na patolohiya ng mga sakit na cerebrovascular," sabi ni Guo.

Mga potensyal na aplikasyon

Nakikita ng mga co-authors ang iba't ibang potensyal na aplikasyon para sa mga BBB assemblies:

• Personalized na pag-screen ng gamot: Ang mga BBB assemblies na nakuha ng pasyente ay maaaring magsilbi bilang mga avatar upang maiangkop ang therapy sa mga pasyente batay sa kanilang natatanging genetic at molekular na profile.
• Pagmomodelo ng sakit: Para sa ilang mga neurovascular disorder, kabilang ang mga bihirang at genetically complex na mga kondisyon, ang mga mahusay na sistema ng modelo para sa pananaliksik ay kulang. Ang tagumpay sa paglikha ng mga BBB assemblies ay maaaring mapabilis ang pagbuo ng mga modelo ng tissue ng utak ng tao para sa mas malawak na hanay ng mga kundisyon.
• High-throughput na pagtuklas ng gamot: Ang pag-scale ng assembloid production ay maaaring magbigay-daan sa mas tumpak at mabilis na pagsusuri kung ang mga potensyal na gamot sa utak ay maaaring epektibong tumawid sa BBB.
• Environmental Toxin Testing: Kadalasang nakabatay sa mga sistema ng modelo ng hayop, ang mga BBB assemblies ay makakatulong sa pagtatasa ng mga nakakalason na epekto ng mga pollutant sa kapaligiran, mga parmasyutiko, at iba pang mga kemikal na compound.
• Pag-unlad ng Immunotherapy: Sa pamamagitan ng paggalugad sa papel ng BBB sa mga neuroinflammatory at neurodegenerative na sakit, maaaring suportahan ng mga bagong assemblies ang paghahatid ng mga immune therapy sa utak.
• Pananaliksik sa Bioengineering at Biomaterial: Maaaring samantalahin ng mga biomedical na inhinyero at mga siyentipiko ng materyales ang pagkakaroon ng modelong BBB ng laboratoryo upang subukan ang mga bagong biomaterial, mga sasakyan sa paghahatid ng gamot, at mga diskarte sa pag-inhinyero ng tissue.

"Sa pangkalahatan, ang mga BBB assemblies ay kumakatawan sa isang rebolusyonaryong teknolohiya na may malawak na implikasyon para sa neuroscience, pagtuklas ng droga at personalized na gamot," sabi ni Guo.