Natuklasan ng mga siyentipiko ang bagong immunosuppressive na mekanismo sa kanser sa utak

Natuklasan ni Associate Professor Filippo Veglia, Ph.D., at ng kanyang koponan sa Wistar Institute ang isang pangunahing mekanismo kung saan ang glioblastoma – isang malubha at kadalasang nakamamatay na kanser sa utak – ay pinipigilan ang immune system upang ang tumor ay maaaring lumaki nang hindi napigilan ng mga panlaban ng katawan.

Ang kanilang pagtuklas ay nai-publish sa artikulong "Glucose-driven histone lactylation ay nagtataguyod ng immunosuppressive na aktibidad ng monocyte-derived macrophage sa glioblastoma" sa journal Immunity.

"Ang aming pag-aaral ay nagpapakita na ang mga mekanismo ng self-perpetuation ng kanser, kung sapat na naiintindihan, ay maaaring gamitin laban sa sakit nang napakabisa," sabi ni Dr. Veglia.

"Inaasahan ko ang mga pag-aaral sa hinaharap ng metabolismo-mediated immunosuppression na mga mekanismo sa glioblastoma at umaasa na patuloy kaming matututo nang higit pa tungkol sa kung paano mas maunawaan at labanan ang kanser na ito."

Hanggang ngayon, kakaunti ang napag-aralan kung paano lumilikha ang monocyte-derived macrophage at microglia ng immunosuppressive tumor microenvironment sa glioblastoma.

Inimbestigahan ng Veglia lab ang mga cellular na mekanismo ng immunosuppression sa glioblastoma at nalaman na habang umuunlad ang glioblastoma, ang mga monocyte-derived macrophage ay nagsisimulang lumampas sa microglia, na nagmumungkahi na ang pamamayani ng monocyte-derived macrophage sa tumor microenvironment ay kapaki-pakinabang sa cancer sa mga tuntunin ng immune evasion.

Sa katunayan, hinarang ng monocyte-derived macrophage, ngunit hindi microglia, ang aktibidad ng mga T cells (immune cells na pumapatay ng mga tumor cells) sa mga preclinical na modelo at sa mga pasyente. Kinumpirma ito ng koponan sa pamamagitan ng pagsusuri sa mga preclinical glioblastoma na modelo na may artipisyal na nabawasang bilang ng mga macrophage na nagmula sa monocyte.

Tulad ng inaasahan, ang mga modelo na may mas kaunting mga malignant na macrophage sa tumor microenvironment ay nagpakita ng mga pinabuting resulta kumpara sa mga karaniwang modelo ng glioblastoma.

Ang Glioblastoma ay bumubuo lamang ng higit sa kalahati ng lahat ng mga malignant na tumor na lumabas sa utak, at ang pagbabala para sa mga pasyente na na-diagnose na may sakit ay napakahirap: 25% lamang ng mga pasyente ang nakaligtas sa unang taon pagkatapos ng diagnosis. Ang glioblastoma ay mapanganib hindi lamang dahil sa lokasyon nito sa utak, kundi dahil din sa immunosuppressive tumor microenvironment, na ginagawang lumalaban ang glioblastoma sa mga promising immunotherapies.

Sa pamamagitan ng pagprograma ng ilang mga immune cell, gaya ng mga macrophage (monocyte-derived macrophage at microglia), upang gumana para sa tumor sa halip na laban dito, ang glioblastoma ay lumilikha ng tumor microenvironment para sa sarili nito na nagpapahintulot sa cancer na lumaki nang agresibo habang umiiwas sa mga anti-cancer na immune response.

Paglilinaw ng mekanismo

Nang makumpirma ang papel ng mga macrophage na nagmula sa monocyte, hinangad ng lab ni Weglia na maunawaan nang eksakto kung paano gumagana ang mga immune cell na ito na nauugnay sa kanser laban sa immune system.

Inayos nila ang mga macrophage upang matukoy kung ang mga cell ay may anumang abnormal na mga pattern ng expression ng gene na maaaring magpahiwatig ng mga gene na gumaganap ng isang papel sa immunosuppression, at sinuri din nila ang mga metabolic pattern ng macrophage upang makita kung ang abnormal na expression ng gene ay nauugnay sa metabolismo.

Gene at metabolic analysis ang humantong sa kanila sa glucose metabolism. Ang isang serye ng mga pagsubok ay nagpakita na ang monocyte-derived macrophage na may tumaas na metabolismo ng glucose at pagpapahayag ng GLUT1, ang pangunahing transporter para sa glucose, ay humarang sa T-cell function sa pamamagitan ng paglabas ng interleukin-10 (IL-10).

Ipinakita ng koponan na ang glioblastoma ay nakakagambala sa metabolismo ng glucose sa mga macrophage na ito, na nagiging sanhi ng kanilang aktibidad na immunosuppressive.

Histone lactylation at ang papel nito

Natuklasan ng mga mananaliksik na ang susi sa aktibidad na immunosuppressive na nauugnay sa glucose metabolismo ng monocyte-derived macrophage ay nasa prosesong tinatawag na "histone lactylation." Ang mga histone ay mga istrukturang protina sa genome na may mahalagang papel sa pagpapahayag ng mga gene tulad ng IL-10 sa ilang mga konteksto.

Sa pamamagitan ng mabilis na pag-metabolize ng glucose, ang monocyte-derived macrophage ay gumagawa ng lactate, isang byproduct ng glucose metabolism. Maaaring maging "lactylated" ang mga histone (ibig sabihin, isinama ang lactate sa mga histone) sa paraang itinataguyod ng organisasyong histone ang pagpapahayag ng IL-10, na ginawa ng mga macrophage na nagmula sa monocyte upang suportahan ang paglaki ng selula ng kanser.

Solusyon sa problema

Ngunit paano mapipigilan ang immunosuppressive na aktibidad ng monocyte-derived macrophage na nauugnay sa metabolismo ng glucose? Natukoy ni Dr. Veglia at ng kanyang koponan ang isang posibleng solusyon: PERK, isang enzyme na tinukoy nila bilang regulator ng metabolismo ng glucose at pagpapahayag ng GLUT1 sa mga macrophage.

Sa mga preclinical na modelo ng glioblastoma, ang pag-target sa PERK ay may kapansanan sa histone lactylation at macrophage immunosuppressive na aktibidad, at kapag sinamahan ng immunotherapy, na-block ang pag-unlad ng glioblastoma at nag-udyok ng pangmatagalang immunity na nagpoprotekta sa utak mula sa tumor regrowth, na nagmumungkahi na ang pag-target sa PERK-histone lactylation viable na diskarte sa utak ay maaaring labanan ang axis ng cancer na ito na nabubuhay sa cancer.