Hyperandrogenism bilang isang sanhi ng pagkabigo sa pagbubuntis

Kabilang sa mga hormonal disorder na humahantong sa pagkakuha, ang isang napakalaking lugar ay inookupahan ng hyperandrogenism - isang pathological na kondisyon na sanhi ng mga pagbabago sa pagtatago at metabolismo ng androgens. Ayon sa maraming pag-aaral, 46-77% ng menstrual cycle disorders, 60-74% ng endocrine infertility at 21-32% ng miscarriage ay sanhi sa ilang lawak ng hyperandrogenism. Ang isa sa mga malubhang kahihinatnan ng hyperandrogenism ay endocrine infertility. Ang pagkakuha ay nailalarawan sa pamamagitan ng nabura na "non-classical", "late onset" na mga anyo ng hyperandrogenism, na kung saan ay ang pinakamahirap na kilalanin ang pinagmulan ng labis na androgens, pagtatasa ng pathogenesis, diagnosis at mga taktika sa pamamahala.

Ang hyperandrogenism ng adrenal genesis- ang "binura" nitong mga form ay, ayon sa aming data, ang nangungunang kadahilanan sa pagkakuha sa 30% ng mga kababaihan na may hyperandrogenism. Ang adrenal cortex ay binubuo ng tatlong mga zone: ang zona glomerulosa, na gumagawa ng aldosteron; ang zona fasciculata, na gumagawa ng cortisol; ang zona reticularis, na gumagawa ng androgens sa mas malaking lawak at cortisol sa mas mababang lawak. Sa proseso ng metabolismo, ang depekto ng mga sistema ng enzyme ay nagdudulot ng isang bilang ng mga kaguluhan sa mga landas ng biosynthesis ng hormone, na humahantong sa akumulasyon ng mga precursor sa itaas ng site ng depekto ng sistema ng enzyme. Naililipat sa pamamagitan ng pagmamana bilang isang autosomal recessive na katangian, ang mga naturang depekto ay nakakaapekto sa iba't ibang mga enzyme at nagiging sanhi ng kanilang kakulangan ng iba't ibang kalubhaan, na tumutukoy sa iba't ibang kalubhaan ng mga klinikal na pagpapakita.

Ang pangunahing androgens na ginawa ng adrenal glands ay DHEA, DHEA-S at androstenedione. Ang mga ito ay mahina androgens, ngunit sa mga tisyu ng katawan, lalo na sa taba, sila ay na-convert sa mas aktibong androgens - testosterone at dihydrotestosterone, atbp.

Kung ang papel ng ACTH sa synthesis ng cortisol at mineralocorticoids ay malinaw na napatunayan, kung gayon para sa synthesis ng androgens, ang ilang iba pang mga stimulating factor bilang karagdagan sa ACTH ay kinakailangan.

Ang pangangasiwa ng dexamethasone, na ganap na pinipigilan ang produksyon ng cortisol, ay hindi nakapagpababa ng mga antas ng androgen sa ibaba 20%, ngunit gayunpaman, ang pagtatago ng androgen ay pinipigilan ng dexamethasone nang mas mabilis kaysa sa cortisol, at naibalik nang mas mabilis, sa kabila ng katotohanan na ang kanilang antas ay hindi ganap na nabawasan. Napag-alaman na ang prolactin ay kasangkot sa synthesis ng androgens, ngunit hindi cortisol at androstenedione.

Lumilitaw ang kadahilanan ng paglago na tulad ng insulin upang pasiglahin ang kanilang mga antas ng plasma. Ang circulating steroid hormones ay matatagpuan sa plasma na nakagapos sa mga protina - corticosterone-binding globulin (CBG o transcortin), testosterone-binding globulin (TeBg) at albumin. Ang mga libreng hormone ay naroroon sa maliit na dami.

Ang mga di-klasikal, nakatagong anyo ng adrenogenital syndrome ay nagsisimulang magpakita sa pagtanda at kahawig ng polycystic ovary syndrome, ngunit ang mga kundisyong ito ay dapat na iba-iba, dahil ang mga taktika ng pamamahala ay iba.

Ang mga androgen ay excreted sa ihi bilang metabolites, na kung saan ay naka-grupo sa 17-ketosteroids. Ang antas ng mga metabolite na ito ay maaaring gamitin upang hatulan ang antas ng hyperandrogenism, ngunit hindi ang kanilang pinagmulan.

Ang adrenal source ng androgens ay ipinahiwatig ng mataas na antas ng 17a-hydroxyprogesterone at dehydroepiandrosterone sulfate sa dugo. Kapag nag-diagnose ng karamdaman na ito, na nangyayari sa isang nakatagong anyo, mayroong pangangailangan para sa mga pagsusuri sa pagganap. Kung ang antas ng 17a-hydroxyprogesterone ay higit sa 500 ng / dl - walang karagdagang pagsusuri na isinasagawa, ang diagnosis ay malinaw.

Kung ang antas ng 17 ONP ay higit sa 200 ng/dl, ngunit mas mababa sa 500 ng/dl, ang isang ACTH test ay isinasagawa (0.25 ml ACTH (Synacthen-depot) intravenously, pagkatapos ng isang oras - kontrol). Kung ang antas ng 17a-hydroxyprogesterone ay tumaas ng higit sa 1000 ng/dl, at ayon sa ilang data ng 236-392%, maaaring matukoy ang diagnosis ng di-klasikal na anyo ng adrenogenital syndrome.

Ang Adrenogenital syndrome ay isang autosomal recessive na sakit at namamana sa pamamagitan ng 21-hydroxylase genes na matatagpuan sa maikling braso ng chromosome 6 sa HLA (major histocompatibility complex) zone. Sa kasalukuyan, ang 21-hydroxylase gene ay itinalaga ng terminong CYP21 at ang homogene nito ay ang pseudogene CYP21P.

Ang malapit na ugnayan sa pagitan ng 21-hydroxylase genes at ng HLA system (B14.B35) ay nagpapahintulot sa amin na matukoy ang mga posibleng carrier ng mga aktibong gene para sa patolohiya na ito sa mga pamilyang nasa panganib.

Iminumungkahi na ang locus ng allelic variant ng 21-hydroxylase deficiency ay tumutukoy sa iba't ibang antas ng deficiency, na humahantong sa phenotypically different forms (classical, latent o latent) ng sakit na ito.

Kapag ang 11 beta-hydroxylase ay may kapansanan, isang enzyme na responsable sa pag-convert ng 11-deoxycortisol sa cortisol at deoxycorticosterone sa corticosterone, ang produksyon ng cortisol ay bumababa at ang antas ng ACTH ay tumataas sa kompensasyon, at ang produksyon ng deoxycortisol at deoxycorticosterone at androsstenediDHEA.

Ang sakit ay maaaring magpakita mismo sa edad ng panganganak na ang mga pagpapakita nito ay nabura at nailalarawan sa pamamagitan ng hirsutism, mga sakit sa panregla. Sa klasikal na anyo, ang sakit ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang napaka-maagang simula, minsan mula sa sandali ng kapanganakan (salt-wasting form ng adrenogenital syndrome), binibigkas virilization, hypertension at madalas na sinamahan ng myopathy, retinopathy. Ang 11-hydroxylase gene ay matatagpuan sa mahabang braso ng chromosome 8, at walang koneksyon sa HLA system ang natukoy.

Ang lahat ng mga pasyente ay may mataas na antas ng plasma androgen at deoxycortisol, lalo na pagkatapos ng pagpapasigla sa ACTH.

Ang kakulangan ng 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase ay medyo bihira, ngunit ang enzyme na ito ay kasangkot sa metabolismo ng parehong adrenal glands at mga ovary at responsable para sa synthesis ng progesterone mula sa pregnenolone. Sa kaso ng kakulangan ng enzyme na ito, ang produksyon ng cortisol ay nagambala, at ang labis na pregnenolone ay na-convert sa dehydroepiandrosterone.

Sa isang bahagyang depekto ng sistemang ito, ang mga babaeng nasa hustong gulang ay maaaring magkaroon ng bahagyang hirsutism (DHEA at DHEA-S ay mga mahinang androgens), ngunit may mga sakit sa menstrual cycle na nakapagpapaalaala sa mga nasa polycystic ovary syndrome.

Ang form na ito ng adrenogenital syndrome ay sinusunod pangunahin sa isang tumor ng adrenal gland. Kadalasan, ang tumor ay nakakaapekto sa isang adrenal gland, kaya ang produksyon ng cortisol at ACTH ay pinananatili sa isang estado ng balanse.

Sa kaso ng pag-unlad ng hyperplasia ng reticular zone ng adrenal cortex o pagbuo ng isang tumor sa loob nito, na humahantong sa pagkasayang ng iba pang mga layer ng adrenal gland, ang adrenogenital syndrome ay maaaring isama sa Addison's disease - pangunahing kakulangan ng adrenal cortex. Sa hyperplasia ng reticular at fascicular zone, bubuo ang adrenogenital syndrome at Cushing's syndrome.

Gayunpaman, ang mga ganitong malubhang sakit ay hindi tipikal para sa pagkakuha.

Ang mekanismo ng pagwawakas ng pagbubuntis sa mga nakatagong anyo ng adrenogenital syndrome ay sanhi ng pagkagambala sa mga proseso ng metabolismo ng hormone, ang pagkakaroon ng anovulation at isang hindi kumpletong ikalawang yugto ng menstrual cycle, na nagsisilbing isang klinikal na pagpapakita ng latent form ng adrenogenital syndrome. Sa klasikal na anyo ng sakit, ang amenorrhea at kawalan ng katabaan ay sinusunod.

Sa mga pasyente na may nakagawian na pagkakuha na may adrenal hyperandrogenism, ang mga nakataas na antas ng 17-OP, 17KS, at DHEA ay naobserbahan, na nagpapahiwatig ng kapansanan sa steroidogenesis na katulad ng late-onset adrenogenital syndrome na may 21-hydroxylase deficiency. Matapos ang pagsubok ng dexamethasone, isang makabuluhang pagbaba (sa pamamagitan ng 80.9%, 92%, 75.8%, at 90%, ayon sa pagkakabanggit) sa mga antas ng 17KS, DHEA, 17-OP, at cortisol ay ipinahayag. Ang hindi sapat na pagtaas (sa pamamagitan ng 236-392%) sa konsentrasyon ng cortisol, DHEA, at 17-OP pagkatapos ng ACTH test sa mga kababaihan na may banayad na mga senyales ng hyperandrogenism at bahagyang binago ang mga antas ng basal hormone ay nagsiwalat ng mga nakatagong anyo ng adrenal hyperandrogenism. 90.5% ng mga pasyente sa pangkat na ito ay may regular na dalawang yugto ng menstrual cycle, banayad na hirsutism (hirsutism number 9.4±0.6), ibig sabihin, ang mga klinikal na pagpapakita ng hyperandrogenism ay mahinang ipinahayag. 76.2% ng mga pasyente ay nagkaroon ng kasaysayan ng nakagawiang pagkakuha, at 23.8% ay nagkaroon ng pangalawang kawalan.

Hyperandrogenism ng ovarian genesis - polycystic ovary syndrome ay nakita lamang sa 12.1% ng mga nag-apply sa miscarriage department dahil sa isang kasaysayan ng pagwawakas ng pagbubuntis pagkatapos ng matagumpay na paggamot sa kawalan ng katabaan.

Dahil sa kumplikadong kurso ng pagbubuntis sa kategoryang ito ng mga pasyente, nagpasya kaming tumuon sa form na ito ng hyperandrogenism, bagaman ang tampok na katangian nito ay kawalan ng katabaan, hindi regular na regla hanggang sa amenorrhea, hirsutism. Ang pangunahing pinagmumulan ng androgen hyperproduction sa grupong ito ng mga pasyente ay ang mga ovary. Ang dysregulation ng cytochrome p450c17, isang androgen-forming enzyme sa ovaries at adrenal glands, tila, ay ang sentral na mekanismo ng pathogenetic para sa pagbuo ng polycystic ovary syndrome.

Ang mga sanhi ng polycystic ovary syndrome ay nananatiling hindi maliwanag. Ito ay pinaniniwalaan na ang sakit na ito ay nagsisimula sa adrenarche. Sa panahon ng adrenarche, ang reticular zone ng adrenal cortex ay pinasigla (maihahambing sa kung ano ang nangyayari sa panahon ng stress), na humahantong sa pagtaas ng pagtatago ng androgens ng adrenal glands at, bilang kinahinatnan, nadagdagan ang pagbuo ng mga estrogen sa periphery (adipose tissue, balat). Ang pagtaas ng mga antas ng estrogen ay nakakagambala sa ratio ng LH/FSH, na nagpapasigla sa mga obaryo upang makagawa ng androgens. Ang androgenic na batayan ng sindrom na ito ay nagbabago mula sa mga adrenal glandula patungo sa mga ovary. Ang kapansanan sa pagtatago ng androgen ng adrenal cortex ay sinusunod sa 50% ng mga pasyente na may polycystic ovary syndrome, at ang pinagsamang anyo ng hyperandrogenism na ito ay madalas na sinusunod sa aming klinika kapag sinusuri ang mga kababaihan na may pagkakuha at hyperandrogenism.

Mayroong katibayan ng pagmamana ng polycystic ovary syndrome bilang isang X-linked pathology.

Ang sindrom na ito ay hindi nauugnay sa mga kaguluhan sa loob ng hypothalamic-pituitary-ovarian system. Bilang resulta ng aromatization ng labis na produksyon ng androgen sa peripheral tissues, ang antas ng estrogens, pangunahin ang estrone, ay tumataas, ang EVE ratio ay nabalisa. Ayon sa mekanismo ng feedback, ang antas ng FSH ay inhibited at, nang naaayon, ang antas ng LH ay tumataas, na humahantong sa karagdagang pagpapasigla ng androgens. Sa pagkakaroon ng mataas na antas ng androgen, ang follicular atresia ay nagsisimula nang maaga. Ang follicular atresia ay humahantong sa pagbaba ng FSH at pagtaas ng LH. Kasabay nito, mayroong isang pagtaas sa pagtatago ng pulso ng GnRH, na sanhi ng pagbaba sa produksyon ng progesterone at dissociation ng opioid-dopaminergic inhibitory effects. Ang mataas na antas ng mga estrogen, na hindi napapailalim sa mga paikot na pagbabago, ay nagiging sanhi ng isang self-sustaining na estado ng talamak na anovulation.

Tinatayang kalahati ng mga pasyente na may ovarian hyperandrogenism ay napakataba. Ang mga pasyenteng ito ay kadalasang may hyperinsulinemia at insulin resistance, ngunit ito ay mas malamang dahil sa labis na katabaan kaysa hyperandrogenism. Binabago ng insulin ang steroidogenesis anuman ang pagtatago ng gonadotropin sa polycystic ovary syndrome. Insulin at insulin-like growth factor I ay naroroon sa mga ovarian stromal cells, at ang isang partikular na depekto (nabawasan ang autophosphorylation) sa pagbubuklod sa mga insulin receptor ay sinusunod sa 50% ng mga pasyente na may polycystic ovary syndrome. Kaugnay nito, ang mga pasyente na may polycystic ovary syndrome ay kadalasang nagkakaroon ng diabetes, at ang glucose tolerance ay dapat na subaybayan sa panahon ng pagbubuntis. Ang normalisasyon ng metabolismo ng karbohidrat ay maaaring makamit sa pamamagitan ng pagbaba ng timbang, na binabawasan din ang mga antas ng androgen.

Ang diagnosis ng polycystic ovary syndrome ay batay sa klinikal, hormonal na pagsusuri at data ng ultrasound. Ayon sa data ng pananaliksik, ang mga pasyente na may polycystic ovary syndrome ay may mas malinaw na mga pagpapakita ng androgenization: hirsute number 15.2 ± 0.6; tumaas na body mass index (26.3 ± 0.8). Ang lahat ng mga pasyente ay nagkaroon ng oligomenorrhea, anovulation, isang makabuluhang pagbaba sa generative function (isang kasaysayan ng pangunahing kawalan, at pagkatapos ng isang nagambala pagbubuntis sa 64.7% - pangalawang kawalan).

Ang pagsusuri sa hormonal ay nagsiwalat ng mataas na konsentrasyon ng LH, T, nadagdagan ang antas ng FSH sa lahat ng mga pasyente. Ang pagsusuri sa ultratunog ay nagsiwalat ng pinalaki na mga ovary sa 78.6% na may isang katangian na larawan - nadagdagan ang dami ng ovarian, stromal hyperplasia, higit sa 10 atretic follicles, 5 hanggang 10 mm ang laki, na matatagpuan sa paligid sa ilalim ng isang thickened capsule.

Mixed hyperandrogenism - ang grupong ito ng mga pasyente ay ang pinaka-magkakaiba sa mga tuntunin ng nilalaman ng hormone (pati na rin ang mga klinikal na parameter). Kabilang sa contingent ng mga kababaihan na may hyperandrogenism, ang grupong ito ang pinakamarami at umabot sa 57.9%. Ang katangian para sa pangkat na ito ay isang maaasahang pagtaas sa antas ng DHEA (p <0.001) at katamtamang hyperprolactinemia (p <0.001). Kung ikukumpara sa mga hormonal na parameter sa mga kababaihan na may adrenal hyperandrogenism, ang mga pasyente na may halo-halong anyo ay walang maaasahang pagtaas sa 17-OP at ang antas ng paglabas ng 17KS ay nadagdagan lamang sa 51.3% ng mga kababaihan. Ang isang natatanging tampok sa mga tuntunin ng nilalaman ng hormon mula sa mga pasyente na may ovarian hyperandrogenism ay isang katamtamang pagtaas sa LH na may mga normal na halaga ng FSH; sa 1/3 ng mga pasyente, ang nilalaman ng FSH ay nabawasan.

Ang klinikal na larawan sa mga pasyente na may halo-halong anyo ng hyperandrogenism ay kasama ang mga sintomas na katangian ng mga pasyente na may adrenal at ovarian hyperandrogenism. Sa 49.9% ng mga kababaihan, ang menstrual cycle ay nagambala (oligomenorrhea, amenorrhea), anovulation at kawalan ng katabaan. Ayon sa data ng ultrasound, 46.1% ng mga pasyente sa grupong ito ay may pinalaki na mga ovary at 69.2% ay nagkaroon ng microcystic changes na katangian ng polycystic ovary syndrome.

Ang numero ng hirsute (18.3 ± 1.0) at BMI (26.5 ± 0.7) sa mga pasyente na may mataas na antas ng 17KS ay makabuluhang mas mataas kaysa sa mga kababaihan ng pangkat na ito na may normal na antas ng 17KS. Karamihan sa mga pasyente (96%) ay nagkaroon ng mga pagbabago sa EEG, 60.6% ay nagkaroon ng mga pagbabago sa craniograms. Ang bawat pangalawang pasyente ay may mga nakababahalang sitwasyon, mga pinsala, at isang mataas na nakakahawang index sa kanilang buhay.

Paggamit ng dexamvtasone at human chorionic gonadotropin testpinahintulutan kaming makilala ang isang halo-halong pinagmumulan ng labis na nilalaman ng androgen: isang ugali patungo sa isang pagtaas sa antas ng 17KS, isang maaasahang pagtaas sa nilalaman ng testosterone at 17-hydroxyprogesterone pagkatapos ng pagpapasigla sa hCG habang kumukuha ng dexamethasone.

Ang data ng medikal-genetic na pag-aaral na isinagawa sa mga kababaihan na may hyperandrogenism ay nagpakita na 14.3% ng mga kababaihan na may adrenal at halo-halong anyo ng hyperandrogenism ay may mga familial na anyo ng reproductive dysfunction at hirsutism. Sa mga kamag-anak ng mga pasyente na may ganitong mga anyo ng hyperandrogenism, kumpara sa data ng populasyon, ang saklaw ng kawalan ng katabaan ay 4 na beses na mas mataas, ang mga pagkakuha ay 10 beses na mas mataas, ang mga karamdaman sa menstrual cycle ay 11 beses na mas mataas, at ang hirsutism ay 14 na beses na mas mataas. Sa mga pasyente na may ovarian form ng hyperandrogenism, ang genetic na katangian ng sakit ay hindi gaanong binibigkas. Kasabay nito, 50% ng mga pasyente ay nagkaroon ng family history ng hirsutism, menstrual cycle disorder, spontaneous abortions, at congenital malformations.

Ang isang hanay ng mga klinikal at hormonal na pag-aaral na isinagawa sa mga pasyente na may iba't ibang anyo ng hyperandrogenism na dumaranas ng pagkakuha ay nagpakita na ang mga form na ito ay mahalagang pagpapakita ng clinical polymorphism ng isang solong patolohiya depende sa tagal at lalim ng proseso ng pathological at pagkakaroon ng isang ugat na sanhi - isang paglabag sa hypothalamic-pituitary-adrenal-ovarian na relasyon sa iba't ibang yugto ng pag-unlad ng babae. Ang isang makabuluhang papel sa simula ng mga karamdaman na ito ay nabibilang sa mga kadahilanan sa kapaligiran (iba't ibang mga sakit, impeksyon, pinsala, psycho-emosyonal na stress, atbp.), Na isang trigger sa pagpapatupad ng proseso ng pathological sa mga pasyente na may pinalubha na genetic na background. Ayon sa data na nakuha, ang mga pasyente na may adrenal hyperandrogenism ay maaaring maiugnay sa paunang yugto ng sakit. Ito ay pinatunayan ng mga tampok ng klinikal at hormonal na katayuan na may bahagyang ipinahayag na mga sintomas ng androgenization, isang mataas na dalas ng mga rehabilitadong pasyente. Habang lumalalim ang mga kaguluhan sa hypothalamus-pituitary-adrenal system, ang mga ovary ay nagiging kasangkot sa proseso ng pathological, na may paglitaw ng mga structural at functional disturbances sa kanila, na humahantong sa pagbuo ng mas malubhang halo-halong mga anyo ng patolohiya, na nagpapakita ng mga makabuluhang paghihirap sa diagnosis at paggamot, at napakalaking kahirapan sa pamamahala ng pagbubuntis sa grupong ito ng mga pasyente.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]