Oxytocin, oxytocin receptors at ang bisa ng labor arousal at labor stimulation

Ang pangunahing biological na aksyon ng oxytocin sa mga mammal, parehong sa vivo at in vitro, ay upang pasiglahin ang pag-urong ng mga kalamnan ng matris at ang mga myoepithelial cells na nakapalibot sa alveoli ng mammary gland. Bago pa man maging available ang may label na oxytocin, napag-alaman na mas malaki ang rate ng excretion ng exogenous oxytocin sa mga babaeng lactating na daga kaysa sa mga non-lactating na daga, at ang tissue distribution ng ^eH -oxytocin sa mga di-buntis na daga ay nagpakita na ang uterus ay nagpapakita ng medyo mataas na affinity para sa oxytocin. Ang mga partikular na oxytocin binding site ay naitatag sa matris, mammary gland, at iba pang target na organo ng hormone na ito. Kaya, ang mga nagbubuklod na site ay isang mahalagang bahagi ng mga sistema ng oxytocin-receptor ng matris at mammary gland.

Ito ay pinaniniwalaan na halos walang nalalaman tungkol sa kemikal na katangian ng oxytocin receptor. Ipinapalagay na ang oxytocin ay kumikilos sa mga lamad ng plasma, dahil binabago ng hormon na ito ang electrophysiological status ng myometrium at mga duct ng gatas.

Kapag pinag-aaralan ang epekto ng mga estrogen sa mga receptor ng oxytocin sa matris, ipinakita na ang mga estrogen ay nagdudulot ng pagtaas sa mga kusang pag-urong ng matris at ang aktibidad ng uterotonic ng oxytocin. Ang sensitivity ng matris sa pagkilos ng oxytocin ay nagiging pinakamataas na may pagtaas sa konsentrasyon ng endogenous estrogens kapwa sa yugto ng proestrus at estrus, na marahil ay dahil sa pagtaas ng bilang ng mga site ng oxytocin-receptor sa matris.

Ang matris ng babae ay tumutugon sa oxytocin sa buong pagbubuntis. Ang sensitivity ng matris sa hormone na ito ay tumataas habang ang pagbubuntis ay umuusad, na umaabot sa maximum bago o sa panahon ng panganganak. Ito ay maaaring dahil sa pagtaas ng estrogen sa dugo sa panahon ng pagbubuntis, at ang senyales para sa pagsisimula ng panganganak ay hindi ang pagtaas ng blood oxytocin mismo, ngunit ang kakayahan ng matris na tumugon sa pagtaas na ito.

Ang cyclic AMP at calcium ay malinaw na may papel sa mga mekanismo ng pagkilos ng oxytocin. Maaaring pataasin ng Oxytocin ang supply ng extracellular Ca ²⁺ at pasiglahin ang paglabas ng ion na ito mula sa mga intracellular depot.

Ang pinagmulan ng supply ng Ca ²⁺ ay lumilitaw na tinutukoy ng electrochemical state ng uterus. Halimbawa, lumilitaw ang extracellular Ca ²⁺ upang pasiglahin ang pag-urong ng depolarized myometrium, samantalang ang intracellular Ca ²⁺ ay pinasisigla ang pag-urong ng polarized myometrium. Ang mga tiyak na mekanismo ng pagkilos ng oxytocin ay nananatiling matukoy.

Kaugnay nito, ang antas ng exogenous oxytocin sa dugo ay interesado. Fuchs et al. inihambing ang mga antas ng oxytocin sa spontaneous at oxytocin-induced labor. Ang mga antas ng oxytocin sa plasma ng dugo ay hindi naiiba sa parehong mga grupo sa uterine os dilation na 2 cm at 4 cm. Simula sa uterine os dilation na 4-6 cm, 7-9 cm, at 10 cm, ang isang makabuluhang pagtaas sa istatistika sa konsentrasyon ng oxytocin sa plasma ng dugo ay napansin kapwa sa kusang paggawa at sa oxytocin-induced labor na may dalas ng pagbubuhos na 4-6, 7-9, at 10-16 milliunits/min. Amico et al. (1984) pinag-aralan ang antas ng oxytocin sa plasma ng dugo ng 11 kababaihan sa paggawa na may mahinang paggawa. Ang antas ng basal oxytocin ay nagbabago sa loob ng hanay na 0.4-5.94 pg/ml. Ang mga babaeng ito na nagsasalin ay binigyan ng sintetikong oxytocin na may unti-unting pagtaas sa dalas ng pagbubuhos ng 1 milliunits/min, na may pare-parehong antas ng oxytocin sa plasma ng dugo na nakakamit pagkatapos ng 40 min. Ang isang linear na relasyon ay natagpuan sa pagitan ng dosis ng infused oxytocin at ang average na antas ng oxytocin sa plasma ng dugo sa mga kaukulang unit.

Kasama ng pagtukoy sa antas ng oxytocin sa plasma ng dugo, isang mahalagang punto ay ang pagtukoy sa sensitivity ng matris sa oxytocin. Ang huli ay makabuluhang nag-iiba sa iba't ibang mga pasyente at ang sensitivity ng matris sa oxytocin ay unti-unting tumataas patungo sa pagtatapos ng pagbubuntis, na umaabot sa maximum sa full-term na pagbubuntis at patuloy na tumataas kahit sa panahon ng panganganak. Kaya, kahit na may isang medyo pare-pareho na antas ng oxytocin sa plasma ng dugo, ang aktibidad ng matris ay nagdaragdag sa dinamika ng pagbubuntis.

Matagal nang pinaniniwalaan na ang oxytocinase sa dugo ng ina ay pumipigil sa circulating oxytocin na maabot ang threshold level sa panahon ng pagbubuntis. Gayunpaman, ang hypothesis na ito ay hindi nakumpirma. Ang CN Smyth sa London ay bumuo ng isang pagsubok sa oxytocin at ipinakita na ang pinakamataas na sensitivity ng matris sa oxytocin ay naabot sa araw ng paghahatid, na parallel sa ripening ng cervix, bagaman ito ay hindi alam kung mayroong koneksyon sa pagitan ng uterine sensitivity at cervical ripening.

Ang isang koneksyon ay naitatag sa pagitan ng antas ng steroid sa dugo at ang pagiging sensitibo ng matris sa oxytocin. Kaya, ang cortisol, estradiol at dehydroepiandrosterone sulfate ay tumataas, at binabawasan ng progesterone ang sensitivity ng matris sa oxytocin. Ipinakita na ang mga steroid hormone, lalo na ang mga estrogen, ay may kakayahang baguhin ang metabolismo ng selula, pagkamatagusin ng lamad, aktibidad ng enzyme, nakakaapekto sa genetic apparatus ng mga target na selula, at nakakaimpluwensya sa lipid peroxidation, bilang mga antihypoxant. Ang biotransformation ng steroid hormones ng estrogenic series sa erythrocytes ay posible sa pamamagitan ng peroxidase reaction.

Mga receptor ng oxytocin. Ang matris ng ilang species ng hayop (daga, kuneho) at mga tao ay naglalaman ng mga receptor ng oxytocin. Sa kabila ng katotohanan na ang oxytocin ay ang pinakamalakas at tiyak na uterotropic agent, ang partisipasyon ng oxytocin sa pag-activate ng matris sa mga tao sa panahon ng paggawa ay matagal nang pinagdududahan, dahil maraming mga mananaliksik ang nabigo upang makita ang pagtaas sa antas ng oxytocin sa dugo ng mga kababaihan sa paggawa.

Ang isang markadong pagtaas sa bilang ng mga receptor ng oxytocin sa myometrium ay maaaring magresulta sa pag-activate ng matris nang hindi binabago ang antas ng plasma oxytocin. Sa simula ng paggawa, ang konsentrasyon ng mga receptor ng oxytocin ay makabuluhang mas mataas kaysa sa walang paggawa. Simula mula sa dilation ng uterine os sa pamamagitan ng 7 cm o higit pa, pati na rin sa kawalan ng epekto ng labor induction, ang isang mababang konsentrasyon ng oxytocin receptors ay natagpuan. Ang pinakamababang konsentrasyon ng mga receptor ng oxytocin ay natagpuan sa simula ng ikalawang yugto ng paggawa. Ito ay kagiliw-giliw na tandaan na ang mga konsentrasyon ng mga receptor ng oxytocin sa fundus, katawan, at mas mababang bahagi ng matris ay hindi naiiba. Ang isthmus o mas mababang bahagi ng mas mababang bahagi ng matris ay may makabuluhang mas mababang mga konsentrasyon ng mga receptor ng oxytocin, at ang cervix ay may mas mababang mga konsentrasyon. Ang itinatag na natatanging gradient sa konsentrasyon ng mga receptor ng oxytocin mula sa fundus hanggang sa cervix ay nagbibigay ng isang molekular na batayan para sa direktang organisasyon ng mga contractile na pwersa ng matris. Ang kamag-anak na hindi aktibo ng mas mababang segment ay maaaring ipaliwanag sa pamamagitan ng mababang konsentrasyon ng mga receptor ng oxytocin. Sa decidual tissue, ang mga ito ay katulad ng myometrium kapwa sa laki at sa kanilang pamamahagi. Ito ay nakakagulat, dahil ang decidua ay hindi isang contractile tissue. Gayunpaman, ang decidua ay isang napakaaktibong synthesis ng prostaglandin ng E2, F _2a series, at ito ay itinatag na ang oxytocin ay nagpapasigla sa synthesis ng prostaglandin sa decidua. Ang epektong ito, bagama't may kaunting ebidensya, ay maliwanag pa rin na pinapamagitan ng mataas na konsentrasyon ng mga receptor ng oxytocin.

Ito ay pinaniniwalaan na ang sensitivity ng myometrium sa oxytocin ay lubhang nadagdagan sa pagkakaroon ng maliit na halaga ng prostaglandin, at ang oxytocin-stimulated myometrial contraction ay sinamahan ng pagpapalabas ng mga prostaglandin; ang epektong ito ay hinarangan ng prostaglandin synthetase inhibitor na indomethacin. Ang kawalan ng mekanismong ito ay maaaring maging dahilan para sa insensitivity ng matris sa oxytocin sa panahon ng pagbubuntis, at ang paglabas ng mga prostaglandin ay maaaring account para sa mataas na sensitivity sa oxytocin sa panahon ng paggawa. Maaari rin nitong ipaliwanag ang kapansin-pansing pagtaas ng sensitivity sa oxytocin na nangyayari sa pagkalagot ng mga lamad at sinamahan ng lokal na paglabas ng mga prostaglandin.

Bagama't ang klinikal na paggamit ng oxytocin ay dapat na maunawaan nang mabuti sa ngayon, maraming mga natatanging tampok ang kailangang ulitin dahil sila ay nakalimutan sa patuloy na nagbabagong kapaligiran ng obstetric practice.

Ang matris ng tao ay lubos na hindi sensitibo sa oxytocin sa panahon ng pagbubuntis. Ang kakulangan ng sensitivity na ito ay malamang na resulta ng pagkakaroon ng isang buo na inunan, na gumagawa ng malaking halaga ng progesterone, at maaaring dahil sa napakababang antas ng lokal na prostaglandin synthesis. Bilang resulta, ang oxytocin ay walang silbi bilang pangunahing ahente para sa pag-udyok sa pagpapalaglag o para sa paggamot sa hydatidiform mole o hindi nakuhang pagpapalaglag. Ang "Starter estrogen" ay walang silbi sa intrauterine fetal death na nangyayari sa mga buo na lamad; Ang oxytocin ay nagiging epektibo lamang 3 hanggang 4 na linggo pagkatapos ng pagkamatay ng fetus, kapag ang inunan ay tumigil sa paggana, o pagkatapos ng amniotomy, na nagpapagana ng lokal na paglabas ng prostaglandin. Katulad nito, ang oxytocin ay hindi epektibo sa "paghihinog" ng cervix bago pumutok ang mga lamad. Sa kabilang banda, ang oxytocin ay maaaring maging epektibo sa pagpapahusay ng pagkilos ng ergometrine, na nagtataguyod ng pag-urong ng matris pagkatapos ng pagpapalaglag o panganganak. Ang epekto ng oxytocin sa metabolismo ng phosphoinositide sa isang contracting strip ng nakahiwalay na myometrium ng tao ay pinag-aralan at nalaman na ang epektong ito ay unibersal at nagpapakita mismo sa labas at sa panahon ng pagbubuntis. Ang spontaneous contractile activity ng myometrium ay binago ng phosphoinositide system.

Ang Neomycin (0.5 mM), isang inhibitor ng phosphoinositide metabolism, ay nagpababa sa amplitude ng spontaneous at oxytocin-induced (10 IU/ml) contraction. Gayunpaman, ang pagtaas ng konsentrasyon ng oxytocin (10 IU/ml) ay muling nagdulot ng mga contraction ng myometrial strip. Ang isang mas mataas na konsentrasyon ng oxytocin (10 IU/ml) ay kinakailangan upang gumana sa mga piraso mula sa hindi buntis na myometrium. Ang Neomycin (0.5 mM) ay hindi nakakaapekto sa epekto ng mga activator ng protina kinase C. Ang gliserol ay nagdulot ng pagtaas sa dalas ng mga contraction, at ang phorbol ester ay nagdulot ng isang matagal na bahagi ng tonic. Ang Staurosporine, isang protina kinase C blocker, ay nabawasan ang amplitude at dalas ng parehong kusang at oxytocin-induced myometrial contraction. Ang isang mapagkumpitensyang epekto ng staurosporine at phorbol ester sa protina kinase C ay ipinahayag.

Ang pagtaas sa antas ng intracellular Ca ay isa sa mga kahihinatnan ng phosphoinositide hydrolysis. Kapag ang mga channel ng calcium ay na-block ng verapamil (1 μM) at ang mga Ca ion sa solusyon ay nabawasan, ang mga kusang at oxytocin-sapilitan na myometrial contraction ay palaging pinipigilan. Ang mga pang-eksperimentong data na ito ay kinumpirma din ng mga klinikal na obserbasyon ng mga anomalya sa paggawa sa mga primiparous na kababaihan. Ang isang mataas na dalas ng mga anomalya sa paggawa ay natagpuan sa mga primiparous na kababaihan na ang kasaysayan ng somatic at obstetric ay hindi kumplikado, na nagmumungkahi ng mga pagbabago sa maraming mga link na kumokontrol sa pagkontrata ng matris. Ang paglilinaw ng mga pathogenetic na mekanismo ng pag-unlad ng mga anomalya sa paggawa sa mga primiparous na kababaihan ay nangangailangan ng malalim na siyentipikong pananaliksik, kabilang ang hormonal, biochemical, at electrophysiological na pamamaraan.

Sa pag-aaral ng biomechanics ng epektibong mga contraction ng paggawa, naniniwala siya na ang panlabas na trabaho sa pagbabagong-tatag ng pagpapapangit ng cervix sa unang panahon ng paggawa ay isang mahalagang derivative ng interdependent na pakikipag-ugnayan ng isang bilang ng mga functional-morphological at physiological phenomena:

• kumpletong pag-alis ng "resting hypertrophy" blockade mula sa myocytes na may pag-activate ng kanilang kusang aktibidad ng contractile;
• functional homogeneity ng mga contractile unit ng myometrium, na nasa direktang mekanikal na koneksyon sa bawat isa;
• pinakamainam na antas ng paglaban ng cervical tissue sa pagpapapangit;
• ang pagbuo ng dalawang functionally isolated hydraulic cavity sa laboring uterus;
• pag-aalis at pagbubuhos ng dugo mula sa mga vascular reservoir ng matris na may mga pagbabago sa intracavitary volume ng mga functional section nito.

Ang sensitivity ng myometrium ay kilala na tumataas sa mga huling araw ng pagbubuntis at ang biochemical na katumbas ng pagtaas na ito sa sensitivity ay isang pagtaas sa bilang ng mga oxytocin receptors sa myometrium. Kaya, maaari itong i-postulate na ang oxytocin ay kasangkot sa mga proseso na responsable para sa pag-unlad ng paggawa, na may biglaang pagtaas sa mga receptor ng oxytocin sa myometrium at decidua na sinusunod sa ilang sandali bago ang katapusan ng pagbubuntis. Gamit ang isang espesyal na binuo na pamamaraan ng napakanipis na mga piraso ng myometrium ng tao na may cross-section na 2.2 - 10 ³ mm ² at 6.1 - 10 ^-3 mm ^2, natagpuan na ang pinakamataas na amplitude ng mga contraction na dulot ng oxytocin ay ang pinakamataas kumpara sa prostaglandin F _2a at medyo mas mababa kaysa sa dulot ng prostaglandin E2.

Ang isang bilang ng mga modernong eksperimentong pag-aaral ay nagpakita na ang pisyolohikal na kahalagahan ng aktibidad ng matris sa mga unang yugto ay hindi alam. Kaya, sa mga unang yugto ng pagbubuntis, ang isang mataas na konsentrasyon ng oxytocin sa plasma ng dugo ng tupa ay natagpuan, na hindi humantong sa isang pagtaas sa aktibidad ng myometrium. Ito ay maaaring ipaliwanag sa pamamagitan ng mababang antas ng oxytocin receptors sa myometrium sa mga yugtong ito. Pinasisigla nila ang pag-urong ng matris sa mga tupa at pangunahing mahalaga sa proseso ng paggawa, habang ang mga receptor ng oxytocin sa endometrium ng tupa ay namamagitan sa humoral na tugon - ang pagpapalabas ng prostaglandin F _2a.

Ang konsentrasyon ng mga receptor ng oxytocin ay nananatiling mababa sa buong pagbubuntis at biglang tumataas ilang oras bago ang paghahatid, nananatili sa pinakamataas na antas sa panahon ng paghahatid, at pagkatapos ay bumababa sa mga antas ng predelivery 1-2 araw pagkatapos ng paghahatid. Ang isang positibong ugnayan ay natagpuan din sa pagitan ng konsentrasyon ng mga receptor ng oxytocin at aktibidad ng matris na sinusukat sa mga yunit ng Montevideo. Kaya, ang sensitivity ng matris sa oxytocin ay kinokontrol ng konsentrasyon ng mga receptor ng oxytocin. Bilang karagdagan, ang matris ng tao ay medyo hindi sensitibo sa oxytocin sa maagang pagbubuntis ngunit nagiging napaka-sensitibo dito kaagad bago ang paghahatid. Ang isang 50-100-tiklop na pagtaas sa dosis ng oxytocin ay kinakailangan upang mapukaw ang pag-urong ng matris sa 7 linggo ng pagbubuntis kumpara sa buong-panahong pagbubuntis.

Alinsunod sa mga pagbabago sa sensitivity ng myometrium sa oxytocin, ang konsentrasyon ng mga receptor ng oxytocin ay mababa sa hindi buntis na matris, pagkatapos ay isang pagtaas sa kanilang konsentrasyon ay nabanggit sa 13-17 na linggo ng pagbubuntis at pagkatapos ay isang 10-tiklop na pagtaas sa 28-36 na linggo ng pagbubuntis. Kaagad bago ang panganganak, ang antas ng mga receptor ng oxytocin ay tumataas din ng 40%. Sa mga unang yugto ng pagbubuntis, mayroon lamang 2-tiklop na pagtaas sa kanilang konsentrasyon, at sa panahon ng panganganak, ang bilang ng mga receptor ng oxytocin sa myometrium ay nagdaragdag ng mga beses ng ISO kumpara sa mga hindi buntis na kababaihan.

Mahalagang tandaan na ang konsentrasyon ng mga receptor ng oxytocin ay makabuluhang mas mababa sa mga buntis na kababaihan kung saan ang induction ng paggawa na may oxytocin ay hindi epektibo, gayundin sa mga post-term na pagbubuntis.

Ang cardiovascular side effect ng oxytocin ay minimal kapag ibinibigay sa intravenously sa malalaking dosis. Gayunpaman, ang pagkalasing sa tubig at encephalopathy ay nangyayari pa rin dahil sa hindi pagkilala na ang oxytocin ay may antidiuretic na epekto kapag ibinigay sa malalaking dosis at ang mahigpit na kontrol sa paggamit ng likido at balanse ng electrolyte ay kinakailangan kapag ginamit. Ang pagkalasing sa tubig ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagduduwal, pagsusuka, anorexia, pagtaas ng timbang, at pagkahilo. Sa pangkalahatan, tinatanggap na ngayon na ang intramuscular, nasal, at oral na mga ruta ng oxytocin administration ay hindi katanggap-tanggap sa panahon ng panganganak at nauugnay sa ilang panganib ng uterine rupture. Ang katotohanan na ang mga prostaglandin ay lubos na nagpapataas ng sensitivity ng matris sa oxytocin ay hindi pa rin lubos na pinahahalagahan sa obstetric practice, at ang mga kaso ng uterine rupture ay naobserbahan sa mga kababaihan na tumatanggap ng buong dosis ng oxytocin pagkatapos na maibigay ang mga prostaglandin upang mapabilis ang cervical ripening at dilation.

Ang isang napakalaking bilang ng mga analogue ng oxytocin ay na-synthesize at nasubok sa mga eksperimento. Wala sa kanila ang nagpakita ng malinaw na mga pakinabang sa oxytocin sa klinikal na kasanayan.

Ang mga kontraindikasyon para sa pangangasiwa ng mga uterotonic na gamot ay:

• pagkakaiba sa pagitan ng laki ng fetus at pelvis ng ina (anatomically at clinically narrow pelvis);
• ang pagkakaroon ng isang peklat sa matris pagkatapos ng mga nakaraang operasyon (cesarean section, enucleation ng myomatous nodes, metroplasty, atbp.);
• pagkapagod ng ina sa panganganak;
• maling posisyon at pagtatanghal ng fetus;
• intrauterine fetal distress;
• kumpletong inunan previa;
• detatsment ng normal at low-lying placenta;
• ang pagkakaroon ng vaginal stenosis, isang peklat pagkatapos ng isang gumaling na third-degree na perineal rupture at iba pang cicatricial na pagbabago sa malambot na kanal ng kapanganakan;
• cervical dystopia, atresia at cicatricial na pagbabago;
• allergic intolerance sa mga oxytotic agent.

Ang pangangasiwa ng oxytocin ay dapat magsimula sa 0.5-1.0 mIU / min, at kung ang maingat na pagtatasa ay hindi nagpapakita ng mga palatandaan ng hyperstimulation o isang nagbabantang kondisyon ng fetus, kung gayon ang dosis ng gamot ay maaaring pana-panahong tumaas ng 0.5 mIU / min na may pahinga ng 20-30 minuto. Sa karamihan ng mga kababaihan sa panganganak, ang epekto ay sinusunod sa mga dosis ng oxytocin na hindi hihigit sa 8 mIU/min.