Cholestasis - Pathogenesis

Ang pathogenesis ng cholestasis sa mekanikal na sagabal ng isang bato o duct stricture ay halata. Ang mga gamot, hormone, sepsis ay nagdudulot ng pinsala sa cytoskeleton at lamad ng hepatocyte.

Tulad ng nalalaman, ang proseso ng pagbuo ng apdo ay kinabibilangan ng mga sumusunod na proseso ng transportasyon na umaasa sa enerhiya:

• pagkuha ng mga bahagi ng apdo (bile acid, organic at inorganic ions) ng mga hepatocytes;
• ang kanilang paglipat sa pamamagitan ng sinusoidal membrane sa mga hepatocytes;
• excretion sa pamamagitan ng canalicular membrane sa bile capillary.

Ang transportasyon ng mga bahagi ng apdo ay nakasalalay sa normal na paggana ng mga espesyal na protina ng carrier ng sinusoidal at canalicular membranes.

Ang pagbuo ng intrahepatic cholestasis ay batay sa mga kaguluhan sa mga mekanismo ng transportasyon:

• pagkagambala sa synthesis ng mga protina ng transportasyon o ang kanilang pag-andar sa ilalim ng impluwensya ng mga etiological na kadahilanan;
• may kapansanan sa pagkamatagusin ng hepatocyte membranes at bile ducts;
• paglabag sa integridad ng mga tubules.

Sa extrahepatic cholestasis, ang nangungunang papel ay nabibilang sa pagkagambala ng pag-agos ng apdo at pagtaas ng presyon sa mga duct ng apdo.

Bilang resulta ng mga prosesong ito, nangyayari ang cholestasis at ang mga bahagi ng apdo ay maaaring makapasok sa dugo nang labis.

Ang mga pagbabago sa pagkalikido ng lamad at aktibidad ng Na ⁺, K ⁺ -ATPase ay maaaring sinamahan ng pag-unlad ng cholestasis. Binabawasan ng ethinyl estradiol ang pagkalikido ng sinusoidal plasma membranes. Sa isang eksperimento sa mga daga, ang epekto ng ethinyl estradiol ay mapipigilan sa pamamagitan ng pagpapakilala ng S-adenosylmethionine, isang methyl group donor na nakakaapekto sa pagkalikido ng lamad. Pinipigilan ng Escherichia coli endotoxin ang aktibidad ng Na⁺, K ⁺ -ATPase, na tila katulad ng ethinyl estradiol.

Ang integridad ng canalicular membrane ay maaaring makompromiso sa pamamagitan ng pinsala sa microfilaments (responsable para sa tono at pag-urong ng canaliculi) o mahigpit na mga junction. Ang Cholestasis sa ilalim ng impluwensya ng phalloidin ay sanhi ng depolymerization ng actin microfilaments. Ang Chlorpromazine ay nakakaapekto rin sa actin polymerization. Ang Cytochalasin B at androgens ay may nakakapinsalang epekto sa microfilaments, na binabawasan ang contractility ng canaliculi. Ang pagkalagot ng masikip na mga junction (sa ilalim ng impluwensya ng estrogen at phalloidin) ay humahantong sa paglaho ng naghahati na hadlang sa pagitan ng mga hepatocytes at direktang pagpasok ng malalaking molekula mula sa daluyan ng dugo sa canaliculi, regurgitation ng natunaw na mga sangkap ng apdo sa dugo. Dapat tandaan na ang parehong ahente ay maaaring makaapekto sa ilang mga mekanismo ng pagbuo ng apdo.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Posibleng mga mekanismo ng cellular ng cholestasis

Komposisyon ng lipid/pagkalikido ng lamad	Nagbabago na sila
Na +, K + -ATPase/iba pang transport protein	Inhibited
Cytoskeleton	Ito ay bumagsak
Integridad ng mga tubule (mga lamad, mahigpit na mga junction)	Ito ay nilabag

Ang transportasyon ng vesicular ay nakasalalay sa microtubule, ang integridad nito ay maaaring masira ng colchicine at chlorpromazine. Ang hindi sapat na paglabas ng mga acid ng apdo sa mga tubule o pagtagas mula sa mga tubule ay nakakagambala sa daloy ng apdo na umaasa sa acid ng apdo. Ito ay pinadali din ng pagkagambala ng enterohepatic na sirkulasyon ng mga acid ng apdo. Pinipigilan ng Cyclosporine A ang ATP-dependent transport protein para sa mga acid ng apdo sa canalicular membrane.

Ang mga pagbabago sa daloy ng apdo ay sinusunod sa pinsala sa duct na dulot ng pamamaga, pagkasira ng epithelium, ngunit ang mga pagbabagong ito ay pangalawa kaysa pangunahin. Ang papel na ginagampanan ng mga kaguluhan sa transmembrane conductivity regulator ng mga epithelial cells ng ducts sa cystic fibrosis ay nangangailangan ng karagdagang pag-aaral. Sa pangunahing sclerosing cholangitis, ang mga mutation ng gene ay sinusunod nang hindi mas madalas kaysa sa control group.

Ang ilang mga acid ng apdo na naipon sa cholestasis ay maaaring makapinsala sa mga selula at magpapataas ng cholestasis. Ang pangangasiwa ng hindi gaanong nakakalason na mga acid ng apdo (tauroursodeoxycholic acid) ay may proteksiyon na epekto. Kapag ang mga rat hepatocytes ay nalantad sa hydrophobic bile acids (taurochenodeoxycholic acid), ang pagbuo ng mga oxygen-free radical sa mitochondria ay sinusunod. Ang pinsala sa mga hepatocytes ay nabawasan sa pamamagitan ng pag-aalis ng mga canalicular transport protein para sa mga acid ng apdo sa basolateral membrane, bilang isang resulta kung saan ang polarity ng hepatocyte at ang direksyon ng transportasyon ng bile acid ay nabago, at ang akumulasyon ng mga acid ng apdo sa cytoplasm ay pinipigilan.

Pathomorphology ng cholestasis

Ang ilang mga pagbabago ay direktang sanhi ng cholestasis at depende sa tagal nito. Ang mga pagbabago sa morpolohiya na nagpapakilala sa ilang mga sakit na sinamahan ng cholestasis ay ibinibigay sa kaukulang mga kabanata.

Sa macroscopically, ang atay sa cholestasis ay pinalaki, berde ang kulay, na may isang bilugan na gilid. Sa mga huling yugto, ang mga node ay makikita sa ibabaw.

Ang light microscopy ay nagpapakita ng markadong bilirubin stasis sa mga hepatocytes, Kupffer cells, at zone 3 tubules. "Featery" dystrophy ng mga hepatocytes (malamang na sanhi ng akumulasyon ng mga acid ng apdo), maaaring matukoy ang mga foamy cell na napapalibutan ng mga kumpol ng mga mononuclear cell. Ang hepatocyte necrosis, regeneration, at nodular hyperplasia ay minimal na ipinahayag.

Sa mga portal tract ng zone 1, ang paglaganap ng mga ductules ay napansin dahil sa mitogenic na epekto ng mga acid ng apdo. Ang mga hepatocyte ay nababago sa mga selula ng bile duct at bumubuo ng basement membrane. Ang muling pagsipsip ng mga bahagi ng apdo ng mga selula ng duct ay maaaring sinamahan ng pagbuo ng mga microlith./P>

Sa kaso ng pagbara ng mga duct ng apdo, ang mga pagbabago sa hepatocytes ay mabilis na umuunlad. Ang mga palatandaan ng cholestasis ay napansin pagkatapos ng 36 na oras. Sa una, ang paglaganap ng mga duct ng apdo ay sinusunod, kalaunan ay bubuo ang fibrosis ng mga portal tract. Pagkatapos ng mga 2 linggo, ang antas ng mga pagbabago sa atay ay hindi na nakasalalay sa tagal ng cholestasis. Ang mga lawa ng apdo ay tumutugma sa mga rupture ng interlobular bile ducts.

Sa pataas na bacterial cholangitis, ang mga kumpol ng polymorphonuclear leukocytes ay matatagpuan sa mga bile duct at sinusoid.

Nabubuo ang fibrosis sa zone 1. Kapag nalutas ang cholestasis, ang fibrosis ay sumasailalim sa reverse development. Kapag ang fibrosis sa zone 1 ay lumawak at ang mga lugar ng fibrosis sa mga katabing zone ay nagsanib, ang zone 3 ay matatagpuan sa isang singsing ng connective tissue. Ang relasyon sa pagitan ng hepatic at portal veins ay hindi nagbabago sa mga unang yugto ng sakit, ngunit nagambala sa biliary cirrhosis. Ang patuloy na periductal fibrosis ay maaaring humantong sa hindi maibabalik na pagkawala ng mga duct ng apdo.

Ang edema at pamamaga ng zone 1 ay nauugnay sa bile-lymphatic reflux at pagbuo ng mga leukotrienes. Maaari ding mabuo ang mga katawan ng Mallory dito. Ang copper-binding protein ay nakikita sa periportal hepatocytes kapag nabahiran ng orcein.

Ang HLA class I antigens ay karaniwang ipinahayag sa mga hepatocytes. Ang mga ulat sa pagpapahayag ng HLA class II antigens sa mga hepatocytes ay kasalungat. Ang mga antigen na ito ay wala sa ibabaw ng mga hepatocytes sa mga malulusog na bata, ngunit nakikita sa ilang mga pasyente na may pangunahing sclerosing cholangitis at autoimmune liver disease.

Sa matagal na cholestasis, bubuo ang biliary cirrhosis. Ang mga patlang ng fibrous tissue sa mga portal zone ay nagsasama, na humahantong sa pagbawas sa laki ng mga lobules. Ang bridge fibrosis ay nag-uugnay sa mga portal tract at gitnang lugar, ang nodular regeneration ng mga hepatocytes ay bubuo. Sa pamamagitan ng biliary obstruction, ang totoong cirrhosis ay bihirang bubuo. Sa kumpletong compression ng karaniwang bile duct ng isang cancerous na tumor ng ulo ng pancreas, ang mga pasyente ay namamatay bago nabuo ang nodular regeneration. Ang biliary cirrhosis na nauugnay sa bahagyang biliary obstruction ay bubuo sa mga paghihigpit ng mga duct ng apdo at pangunahing sclerosing cholangitis.

Sa biliary cirrhosis, ang atay ay mas malaki at mas matindi ang berde kaysa sa iba pang uri ng cirrhosis. Ang mga nodule sa ibabaw ng atay ay malinaw na tinukoy (hindi kinakain ng gamugamo). Habang lumulutas ang cholestasis, dahan-dahang nawawala ang portal fibrosis at mga akumulasyon ng apdo.

Ang mga electron microscopic na pagbabago sa bile ducts ay hindi tiyak at kasama ang dilation, edema, thickening at tortuosity, at pagkawala ng microvilli. Ang vacuolization ng Golgi apparatus, hypertrophy ng endoplasmic reticulum, at paglaganap ng mga lysosome na naglalaman ng tanso kasama ng protina ay sinusunod. Ang mga vesicle sa paligid ng canaliculi na naglalaman ng apdo ay nagbibigay sa hepatocytes ng isang "mabalahibo" na hitsura sa light microscopy.

Ang lahat ng mga pagbabago sa itaas ay hindi tiyak at hindi nakasalalay sa etiology ng cholestasis.

Mga pagbabago sa iba pang mga organo sa cholestasis

Ang pali ay pinalaki at tumigas dahil sa hyperplasia ng reticuloendothelial system at pagtaas ng bilang ng mga mononuclear cells. Ang portal hypertension ay bubuo sa huling yugto ng liver cirrhosis.

Ang mga nilalaman ng bituka ay malaki at may mataba na hitsura. Sa kaso ng kabuuang sagabal ng mga duct ng apdo, ang pagkawalan ng kulay ng mga feces ay sinusunod.

Ang mga bato ay edematous at nabahiran ng apdo. Sa distal tubules at collecting ducts, matatagpuan ang mga cast na naglalaman ng bilirubin. Ang mga cast ay maaaring abundantly infiltrated sa mga cell, ang tubular epithelium ay nawasak. Ang edema at nagpapaalab na paglusot ng nag-uugnay na tisyu ay ipinahayag. Ang pagbuo ng peklat ay hindi sinusunod.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]